Due nuovi farmaci si stanno indirizzando verso studi cardine dopo aver raggiunto i loro endpoint in studi di fase 2 sull’epilessia resistente al trattamento
Due nuovi farmaci si stanno indirizzando verso studi cardine dopo aver raggiunto i loro endpoint in studi di fase 2 sull’epilessia resistente al trattamento, mentre uno studio first-in-humans di un prodotto impiantabile suggerisce una nuova direzione per questa stessa malattia. È quanto emerge dai nuovi dati presentati a Denver (USA) durante il meeting annuale 2024 dell’American Academy of Neurology (AAN).
Dei due farmaci valutati in studi di fase 2, uno è un antagonista altamente mirato del recettore AMPA TARP-8-dipendente noto come ES-481. L’altro è XEN1101, un nuovo agente che apre il poro canale del potassio, risultato ben tollerato ed efficace.
Gli inibitori di TARP, che agiscono sulle proteine regolatrici del recettore transmembrana AMPA (acido alfa-ammino-3-idrossi-5-metil-4 isossazolepropionico), sono già disponibili per il controllo dell’epilessia, ma ES-481 potrebbe essere diverso, secondo Terrence J. O’Brien, del dipartimento di neuroscienze della Monash University di Melbourne (Australia).
Testato il primo inibitore di TARP
In qualità di «antagonista di prima classe, potente e selettivo del recettore TARP-γ8 AMPA», si prevede che ES-481 «sopprima efficacemente le convulsioni focali derivanti dall’ippocampo e dal sistema limbico» ha detto O’Brien il quale sostiene che questa specificità d’azione sembra aggirare gli effetti collaterali sul sistema nervoso centrale osservati finora negli studi.
Nello studio randomizzato multicentrico di fase 2a, 22 pazienti con epilessia resistente ai farmaci di qualsiasi tipo (focale, generalizzata o mista) sono stati randomizzati a ES-481 o placebo. Nel braccio ES-481, la dose è stata aumentata ogni settimana, passando da 25 mg una volta al giorno, a 25 mg due volte al giorno, a 50 mg due volte al giorno e poi a 75 mg due volte al giorno. Alla fine delle 4 settimane e dopo un washout di 7 giorni, i gruppi randomizzati sono stati passati alla terapia opposta per altre 4 settimane.
Quando i dati erano limitati al primo periodo di trattamento per evitare un effetto di trascinamento, c’è stato un vantaggio consistente per il trattamento attivo rispetto al placebo. Alla dose più alta di 75 mg due volte al giorno di ES-481, la riduzione della frequenza delle crisi è stata dell’80% vs 49% con placebo (P < 0,05).
Il tasso di remissione completa alla fine dello studio non è stato maggiore per ES-481, ma percentuali più elevate di pazienti in terapia attiva hanno ottenuto riduzioni dell’attività convulsiva rispetto al basale quando definite come superiori al 30% (72,77% vs 36,4%) o superiori al 50% (36,4% vs 18,2%). I valori P per queste differenze non sono stati forniti.
Non sono state osservate differenze nell’EEG, ma O’Brien ha riferito che 18 dei soggetti non avevano attività EEG al basale, riducendo la possibilità di mostrare una differenza. Sedici pazienti sono entrati in un’estensione in aperto con una soppressione sostenuta dell’attività convulsiva rispetto al basale, ha riferito O’Brien.
ES-481 è stato ben tollerato. Non ci sono stati cambiamenti significativi nei valori di laboratorio e tutti e quattro gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione si sono verificati con placebo. Ci sono stati tassi più elevati di vertigini, insonnia, disturbi dell’andatura e disartria associati a ES-481 rispetto al placebo, ma il tasso di eventi avversi gravi è stato inferiore (4,8% vs 14,3%).
Questi tassi di risposta sono degni di nota perché i pazienti avevano una malattia grave con opzioni terapeutiche in diminuzione, secondo O’Brien. Per l’inclusione, i pazienti dovevano assumere da uno a quattro farmaci antiepilettici mentre erano ancora in fase di convulsione. I pazienti hanno avuto una media di una scarica epilettiforme interictale e/o di una crisi epilettiforme all’ora all’EEG.
Sulla base di questi dati sono pianificati e necessari studi controllati su larga scala, in doppio cieco, secondo O’Brien, il quale ha sottolineato che il beneficio è stato raggiunto con un basso rischio relativo di eventi avversi significativi.
Apertura del canale del potassio
I dati con l’agente selettivo di apertura del poro canale del potassio XEN1101 dello studio di fase 2b X-TOLE precedentemente pubblicato sono stati riportati in due parti. La prima serie di dati ha comportato un’analisi della risposta in base all’attività di base. L’altro set di dati è stato generato da un’estensione in aperto (OLE) di X-TOLE.
Nello studio X-TOLE, che ha randomizzato 325 pazienti con crisi epilettiche a esordio focale (FOS) resistenti al trattamento a una delle tre dosi di XEN-1011 o placebo, la riduzione mediana di FOS alla dose più alta di 25 mg di XEN-1011 una volta al giorno è stata del 52,8% rispetto al placebo (P < 0,001).
Nella nuova analisi, l’obiettivo era quello di esaminare l’efficacia della dose di 25 mg attraverso le differenze nella gravità basale, ha riferito Roger J. Porter, professore aggiunto di neurologia, Università della Pennsylvania, Filadelfia.
In generale, è stata osservata una maggiore risposta nei pazienti con malattia meno grave. Per esempio, il tasso di risposta definito come una riduzione superiore al 50% della frequenza delle crisi in corso di trattamento con XEN1101 era più alto per i soggetti con un’attività convulsiva al basale di 8,5 convulsioni/mese o meno rispetto a una maggiore attività convulsiva (65,5% vs 50,6%) e utilizzatori di sei o meno farmaci antiepilettici rispetto a un numero superiore (64,2% vs 40,0%).
Sottolineando che lo studio aveva arruolato un gruppo ‘impegnativo’ di pazienti, Porter ha affermato che i dati non escludono l’efficacia «in tutto lo spettro di gravità dell’epilessia», ma ha suggerito che questi dati forniranno il contesto per i prossimi studi di fase 3.
Nei dati OLE presentati da Jacqueline French, docente di neurologia presso la Langone School of Medicine della New York University, l’efficacia e la sicurezza delle XEN1101 assunto con il cibo sono state coerenti con quanto osservato nello studio in doppio cieco. Con un follow-up fino a 2 anni nell’OLE pianificato a 5 anni, che valuta 20 mg una volta al giorno assunti con il cibo, il 60% dei pazienti è ancora in terapia.
Per quelli seguiti per 24 mesi, il 23,6% è completamente libero da convulsioni, secondo French. Per quelli seguiti almeno per 12 mesi, il 31,5% ha ottenuto una riduzione percentuale mediana dell’attività convulsiva mensile del 90% o più; il 41,8% una riduzione pari o superiore al 75%; il 69,7% una riduzione del 50% o più.
Anche il profilo degli effetti collaterali è stato coerente con quello osservato nello studio di fase 2b. Sono state osservate vertigini e altri effetti collaterali da lievi a moderati che spesso accompagnano i farmaci antiepilettici, insieme a un modesto aumento di peso, ma non ci sono stati nuovi segnali di sicurezza nell’uso a lungo termine.
Prodotto a base di cellule staminali
Per il prodotto sperimentale per l’epilessia resistente al trattamento vi sono dati relativi a soli cinque pazienti. Tuttavia, i due pazienti seguiti più a lungo, entrambi con epilessia altamente resistente al trattamento, hanno avuto riduzioni dell’attività convulsiva superiori al 95%, secondo Cory Nicholas, amministratore delegato di Neurona Therapeutics.
NRTX-100 è un prodotto interneuronale GABAergico derivato da cellule staminali pluripotenti umane. Le cellule NRTX vengono trapiantate chirurgicamente nella testa e nel corpo dell’ippocampo in pazienti con epilessia del lobo temporale unilaterale con sclerosi ippocampale. La procedura viene eseguita con la guida della risonanza magnetica e i pazienti vengono sottoposti a immunosoppressione che inizia 1 settimana prima dell’intervento chirurgico e viene ridotta gradualmente 1 anno dopo.
In questo primo studio sull’uomo, l’esito principale di interesse era la sicurezza. Finora non ci sono stati eventi avversi associati a questo prodotto a base di cellule staminali nel follow-up, secondo Nicholas, che ha presentato i dati sulle prime 5 delle 10 procedure che sono state completate finora.
Coerentemente con il lavoro precedente su modelli animali, sono necessari diversi mesi per ottenere la riduzione delle convulsioni e per vedere una migliore funzionalità. È da notare che le riduzioni dell’attività convulsiva osservate nel tempo nei pazienti seguiti più a lungo sono state accompagnate da prove di miglioramento neurocognitivo, ha riferito Nicholas.
«L’efficacia finora è sembrata duratura e ci aspettiamo un miglioramento incrementale della risposta clinica nel tempo», ha detto Nicholas, che ha riferito che la Food and Drug Administration ha già approvato un secondo studio clinico.
La promessa delle nuove opzioni
Il valore di questa e delle altre terapie emergenti è che «nessun trattamento per l’epilessia funziona bene in tutti i pazienti. Continuiamo ad aver bisogno di una vasta gamma di trattamenti per trovare quello giusto per il paziente che abbiamo di fronte», ha detto Nassim Zecavati, neurologa infantile del Children’s Hospital, Virginia Commonwealth University, Richmond.
In riferimento alla promessa insita nelle tre terapie presentate, Zecavati ha suggerito che ognuna di esse è intrigante per motivi diversi. Gli antagonisti del recettore AMPA hanno dimostrato finora di essere una classe di farmaci promettente. Gli agenti attivi sul canale del potassio sembrano avere «un grande meccanismo d’azione» ma Zecavati ha detto che sono necessari farmaci di questa classe con un profilo di sicurezza più favorevole.
Per quanto riguarda NRTX-1001, Zecavati ha detto di essere incuriosita dalla sua novità. Ha ipotizzato che potrebbe essere particolarmente promettente per l’epilessia intrattabile resistente ai farmaci in pazienti che non sono candidati a strategie chirurgiche standard ma che potrebbero tollerare una procedura meno invasiva.
Fonte: 2024 Annual Meeting American Academy of Neurology (AAN 2024), Denver (USA).