La supplementazione enterale ad alto dosaggio di vitamina A, per quanto sicura, non è riuscita a ridurre la probabilità di displasia broncopolmonare nei neonati sottopeso
La supplementazione enterale ad alto dosaggio di vitamina A nel primo periodo postnatale, per quanto sicura, non è riuscita a ridurre la probabilità di displasia broncopolmonare moderata o grave nei neonati con peso alla nascita estremamente basso (ELBW), stando ai risultati di uno studio randomizzato condotto in Europa e recentemente pubblicato su the Lancet Respiratory Medicine (1).
Inoltre, le concentrazioni di retinolo nel siero al termine dell’intervento di supplementazione e alla fine dello studio sono risultate simili tra i gruppi in studio, che conferma i risultati deludenti di questo intervento già ottenuti in altri studi di dimensioni più piccole già pubblicati.
Razionale e disegno dello studio
Presente fino al 45% dei neonati estremamente pretermine e in quelli ELBW, la displasia broncopolmonare è il risultato di polmoni sottosviluppati. Nei casi di entità moderata o grave, i neonati necessitano di una supplementazione di ossigeno o di un supporto respiratorio. La malattia è legata ad una mortalità maggiore e può esporre i bambini ad un rischio maggiore di paralisi cerebrale o di altri disturbi dello sviluppo neurologico.
La vitamina A è nota per il suo ruolo chiave nello sviluppo dei polmoni e la sua carenza è comune nei neonati ELBW. Ciò ha fatto ipotizzare che il deficit di questa vitamina potesse rappresentare un fattore concorrente allo sviluppo di displasia broncopolmonare.
Lo studio di fase III NeoVitaA ha randomizzato un totale di 915 neonati provenienti da 29 unità di terapia intensiva neonatale in Germania e Austria ad una supplementazione enterale di vitamina A ad alto dosaggio (5.000 UI/kg al giorno di gocce orali liposolubili) per 28 giorni o ad un placebo a base di olio di arachidi.
Per essere inclusi nello studio, i neonati dovevano pesare tra i 400 g e i 1.000 g e avere un’età gestazionale di 32 settimane o inferiore alla nascita. Inoltre, i neonati dovevano necessitare di ventilazione meccanica, supporto respiratorio non invasivo o di supplementazione di ossigeno nelle prime 72 ore di vita postnatale.
Tre quarti dei partecipanti allo studio erano nati prima delle 28 settimane di età gestazionale e più dell’85% erano di etnia Caucasica; il peso medio alla nascita era di 763-770 g. Più di tre quarti presentavano una condizione di stress respiratorio e quasi due terzi erano stati intubati al momento della randomizzazione.
L’endpoint primario composito era rappresentato dalla displasia broncopolmonare moderata o grave o dalla mortalità a 36 settimane, analizzata nella popolazione intention-to-treat.
Risultati principali
Su 915 neonati ELBW che necessitavano del ricorso alla supplementazione di ossigeno o di un supporto respiratorio, il tasso di displasia broncopolmonare moderata o grave o di mortalità a 36 settimane è risultato identico, attestandosi al 38% sia che i neonati fossero stati sottoposti a supplementazione di vitamina A liposolubile ad alto dosaggio, sia che fossero stati trattati con placebo – oltre all’integrazione di base di vitamina A raccomandata (OR aggiustato: 0,99; IC95% 0,73-1,55).
Per quanto riguarda le singoli componenti dell’outcome primario dello studio, la displasia broncopolmonare moderata o grave si è verificata nel 32% dei neonati appartenenti ad entrambi i gruppi in studio a 36 settimane, con la maggior parte dei casi gravi; l’evento fatale, invece, si è verificato nel 6% del gruppo di neonati supplementati con vitamina A ad alto dosaggio e nel 7% di quelli del gruppo placebo (P=0,80).
Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi anche per quanto riguarda gli endpoint secondari, tra cui la retinopatia legata alla prematurità, la durata della ventilazione o del supporto a pressione positiva e l’emorragia intraventricolare.
Per quanto riguarda i livelli di retinolo, le sue concentrazioni nel siero al basale relative al gruppo di intervento erano pari a 179,1 µg/L, mentre quelle del gruppo placebo erano pari a 171,2 µg/L. Dopo il trattamento, la concentrazione di retinolo è aumentata in entrambi i gruppi a 204,9 µg/L e 201,5 µg/L, rispettivamente, per poi diminuire a 156,8 µg/L e 173 µg/L a 36 settimane.
Sono stati registrati eventi avversi nel 57% dei neonati del gruppo supplementato con vitamina A ad alto dosaggio e nel 60% dei neonati del gruppo placebo, anche se solo l’1% di questi in ciascun braccio è risultato correlato al trattamento. In ciascun gruppo, il 15% dei neonati dello studio ha manifestato un evento avverso grave.
Considerazioni conclusive
Come è già stato ricordato, la vitamina A è nota per il suo ruolo chiave nello sviluppo dei polmoni e la sua carenza è comune nei neonati ELBW, al punto da essere considerata un fattore che contribuisce alla displasia broncopolmonare.
Più di vent’anni fa, un importante studio randomizzato aveva dimostrato che le iniezioni intramuscolari di vitamina A ad alte dosi erano in grado di riducevano leggermente il tasso di displasia broncopolmonare o la mortalità in una popolazione simile di neonati ELBW, ma l’intervento richiedeva iniezioni multiple e dolorose. Di conseguenza, “la pratica della supplementazione di vitamina A non è mai stata ampiamente accettata perché i medici non sono disposti a somministrare iniezioni intramuscolari regolari per ottenere solo una modesta riduzione dell’incidenza della displasia broncopolmonare”, hanno scritto gli autori di un editoriale di accompagnamento al lavoro (2).
Ad oggi, tre studi randomizzati più piccoli, che hanno valutato i possibili benefici derivanti dalla supplementazione di vitamina A per via enterale ad alte dosi, comprese le forme idrosolubili, non erano riusciti a documentare l’efficacia di questo intervento nel ridurre i tassi di displasia broncopolmonare nei neonati ELBW.
Non solo: anche altri interventi proposti per questa patologia si sono rivelati inutili, tra cui la somministrazione di idrocortisone e dell’acido grasso omega-3 docosaesaenoico.
“È probabile – affermano gli estensori dell’editoriale – che l’integrazione di vitamina A sia efficace solo nei neonati che ne sono carenti. Le coorti esistenti di neonati estremamente pretermine potrebbero non essere sufficientemente carenti di vitamina A per mostrare un effetto benefico della supplementazione di vitamina A sulla prevenzione o sul miglioramento della displasia broncopolmonare”.
Nello studio attuale, inoltre, tutti i neonati erano stati sottoposti ad una supplementazione di base di vitamina A (1.000 UI/kg al giorno) come raccomandato dalle linee guida. E’ pertanto probabile, hanno suggerito gli autori dello studio, che le elevate concentrazioni di retinolo nel gruppo di controllo “possano aver oscurato qualsiasi effetto benefico della supplementazione ad alte dosi”.
Nel concludere il loro editoriale, gli estensori del commento hanno affermato che il proseguimento degli studi sull’argomento dipenderanno dall’interpretazione degli studi sulla supplementazione enterale di vitamina A ad alto dosaggio.
Se la conclusione è che l’intervento di supplementazione enterale di vitamina A ad altro dosaggio rappresenta un problema, “…si impone la necessità che nuovi studi ulteriori si focalizzino sulla formulazione e sul miglioramento dell’assorbimento della forma idrosolubile o su altre vie di somministrazione innovative”.
Ciò detto, aggiungono a conclusione del commento “…i risultati di questo studio, molto probabilmente, ci dicono semplicemente che dovremmo mettere una pietra sopra la supplementazione di vitamina A per la prevenzione della displasia broncopolmonare, e convenire che è stato raggiunto un punto morto in merito all’opportunità di ricorrere a questo intervento”.
Bibliografia
1) Meyer S, et al “Early postnatal high-dose fat-soluble enteral vitamin A supplementation for moderate or severe bronchopulmonary dysplasia or death in extremely low birthweight infants (NeoVitaA): a multicentre, randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, investigator-initiated phase 3 trial” Lancet Respir Med 2024; DOI:10.1016/S2213-2600(24)00073-0.
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2) Rakshasbhuvankar A et al. “Vitamin A and bronchopulmonary dysplasia: the next steps” Lancet Respir Med 2024; DOI:10.1016/S2213-2600(24)00108-5.
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