Datopotamab deruxtecan promettente promettente per pazienti con cancro al seno HR-positivo ed HER2-negativo (HR+/HER2-) o triplo-negativo (TNBC) fortemente pretrattato
In pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo ed HER2-negativo (HR+/HER2-) o triplo-negativo (TNBC) fortemente pretrattato, il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) anti Trop-2 datopotamab deruxtecan ha mostrato un’attività antitumorale incoraggiante e un profilo di sicurezza gestibile nello studio di fase 1 TROPION-PanTumor01, il primo sull’uomo. I risultati dell’analisi sono stati pubblicati da poco sul Journal of Clinical Oncology (Jco).
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato è risultato di circa il 27% nel carcinoma mammario HR+/HER2- e circa 32% nel TNBC, e le risposte sono state durature.
Sebbene il numero di pazienti coinvolti sia limitato, il fatto che siano stati osservati un ORR più alto e mediane di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunghe nel sottogruppo con TNBC non trattato in precedenza con un ADC a base di inibitori della topoisomerasi I, rispetto alla popolazione complessiva di pazienti con TNBC, sembra suggerire che il tumore può iniziare a sviluppare resistenza all’inibizione della topoisomerasi I a seguito di un’esposizione precedente a un farmaco che inibisce questo enzima.
Nessun paziente della coorte con tumore al seno HR+/HER2- era stato trattato in precedenza con un ADC a base di inibitore della topoisomerasi I; tuttavia, i pazienti che a seguito del trattamento con l’ADC hanno ottenuto una riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri dei tumori misurabili erano stati trattati in precedenza solo con una-due linee di chemioterapia, a suggerire che l’aumento della resistenza all’inibizione della topoisomerasi I può essere dovuto in parte all’effetto cumulativo di precedenti trattamenti con farmaci che agiscono danneggiando il DNA.
Razionale per valutare datopotamab deruxtecan in linee più precoci
Nel complesso, questi risultati forniscono un razionale per valutare meglio datopotamab deruxtecan nelle prime linee di terapia per i pazienti con carcinoma mammario HR+/ HER2- o triplo negativo, scrivono sul Jco Funda Meric-Bernstam dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, in Texas, e i colleghi.
Circa il 10% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+, spiegano gli autori, mostra una resistenza primaria agli inibitori di CDK4/6, e nella maggior parte dei casi è inevitabile lo sviluppo di una resistenza secondaria o acquisita alla terapia endocrina.
Per i pazienti con TNBC avanzato/metastatico in progressione o refrattario alle terapie standard, le opzioni terapeutiche attualmente disponibili sono limitate. Gli ADC puntano a soddisfare questo unmet medical need, potenzialmente riducendo la tossicità sistemica e migliorando i tassi di risposta, veicolando in modo selettivo il payload (la componente citotossica dell’ADC) nel tumore.
Trop-2 e datopotamab deruxtecan
Trop-2 è una glicoproteina transmembrana espressa solo sporadicamente nei tessuti sani, ma ampiamente espressa nel tumore mammario HR+/HER2- o triplo negativo e associata a una prognosi sfavorevole. Queste caratteristiche rendendo Trop-2 un antigene bersaglio di interesse per il trattamento di questi sottotipi di tumore al seno.
Datopotamab deruxtecan è un ADC diretto contro Trop-2 costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 anti-Trop-2 legato in modo covalente a un inibitore della topoisomerasi I molto potente, un derivato dell’exatecano, attraverso un linker tetrapeptidico clivabile.
La sua stabilità nel plasma e la selettività per il tumore si traducono in un’esposizione sistemica ridotta, con conseguente riduzione degli eventi avversi off-target.
L’internalizzazione di datopotamab deruxtecan nelle cellule che esprimono Trop-2 provoca, infine, la morte delle cellule tumorali bersaglio e delle cellule vicine presenti nel microambiente tumorale.
Lo studio TROPION-PanTumor01
TROPION-PanTumor01 (NCT03401385) è un trial multicentrico, in aperto, in due parti (dose-escalation e dose-expansion), disegnato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare di datopotamab deruxtecan in pazienti con tumori solidi avanzati, recidivati/refrattari al trattamento standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard, inclusi il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma mammario HR+/HER2- e il carcinoma mammario triplo negativo.
L’obiettivo primario dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’ADC, mentre gli obiettivi secondari comprendevano la valutazione dell’attività antitumorale e della farmacocinetica.
Tassi di risposta promettenti
Al cut-off dei dati (22 luglio 2022), erano stati trattati con datopotamab deruxtecan 41 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- e 44 pazienti con TNBC.
Il tasso di ORR valutato da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco è risultato del 26,8% (IC al 95% 14,2%-42,9%) per la coorte con carcinoma mammario HR+/HER2- e 31,8% (IC al 95% 18,6%-47,6%) per la coorte con TNBC.
La durata mediana della risposta non è risultata valutabile nella coorte con tumore al seno HR+/HER2-, mentre è risultata di 16,8 mesi nella coorte con TNBC.
La PFS mediana è risultata, invece, di 8,3 mesi nel gruppo con carcinoma mammario HR+/HER2- e 4,4 mesi in quello con TNBC.
Profilo di sicurezza accettabile, da monitorare la tossicità oculare
Durante il trattamento sono stati osservati eventi avversi di qualsiasi grado nel 100% dei pazienti sia nel gruppo con carcinoma mammario HR+/HER2- sia in quello con TNBC, mentre eventi avversi di grado ≥3 sono stati osservati rispettivamente nel 41,5% e 52,3% dei pazienti.
La stomatite è stato l’evento più frequente in entrambe le coorti, con un’incidenza dell’82,9% (9,8% di grado ≥3) nel gruppo con tumore al seno HR+/HER2- e 72,7% (11,4% di grado ≥3) nel gruppo con TNBC.
Casi di cataratta sono stati osservati in entrambe le coorti, ma sono stati riportati eventi, solo di grado 1/2, nel 14,6% dei pazienti con tumore HR+/HER2- e nel 9,1% di quelli con TNBC. Sebbene queste percentuali non siano trascurabili, solo un caso è stato considerato dagli sperimentatori correlato al farmaco e nella popolazione dello studio erano presenti in misura cospicua fattori di rischio noti per lo sviluppo della cataratta sulla base di età, sesso e trattamenti pregressi. In ogni caso, la cataratta e altri eventi oculari continuano a essere monitorati con attenzione anche negli studi su datopotamab deruxtecan in corso.
Infine, nella coorte con tumore al seno HR+/HER2- è stato osservato un caso di malattia polmonare interstiziale, valutato di grado 3.
In generale, i profili di sicurezza ed efficacia di datopotamab deruxtecan sembrano essere favorevoli rispetto a quelli degli attuali standard di cura per il carcinoma mammario HR+/HER2- e per quello triplo negativo metastatici.
Profilo beneficio/rischio favorevole rispetto ad altri ADC
Gli autori hanno commentato che, sebbene datopotamab deruxtecan e un altro ADC, sacituzumab govitecan, possiedano un payload con meccanismo d’azione simile, i due agenti hanno mostrato profili degli eventi avversi distinti in popolazioni di pazienti simili, ma non identiche.
Secondo gli sperimentatori, il meccanismo d’azione di datopotamab deruxtecan può contribuire al suo migliore profilo di sicurezza rispetto ad altri ADC diretti contro Trop-2. Il rilascio selettivo del payload di datopotamab deruxtecan è determinato dalla presenza del linker clivabile con una modalità specifica, che permette di rilasciare deruxtecan dopo la proteolisi da parte degli enzimi lisosomiali presenti nelle cellule tumorali.
Ciò riduce l’esposizione sistemica, ma al contempo induce una risposta sostenuta, con conseguente miglioramento del profilo beneficio/rischio. Questo potrebbe spiegare le incidenze relativamente basse della neutropenia e della diarrea osservate in questo studio rispetto a quanto riportato per sacituzumab govitecan.
Limiti dello studio e scenari futuri
Fra limiti dello studio, gli autori citano il numero relativamente piccolo di pazienti in ogni coorte e il disegno dello studio in aperto, a braccio singolo, senza un farmaco di confronto.
Tuttavia, sottolineano Meric-Bernstam e i colleghi, i risultati di questo studio forniscono un razionale per proseguire le indagini su datopotamab deruxtecan come opzione di trattamento per pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- e triplo negativo avanzato/metastatico, indagini che sono già in corso con diversi studi di fase 3.
Per esempio, datopotamab deruxtecan è in fase di valutazione in confronto alla chemioterapia a singolo agente, come trattamento di seconda o terza linea, in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- avanzato/metastatico, nello studio randomizzato di fase 3 TROPION-Breast01. Di recente, è stato reso noto che lo studio ha centrato l’endpoint primario, con una PFS mediana di 6,9 mesi e un ORR confermato del 36,4%.
Datopotamab deruxtecan è confrontato, invece, con la chemioterapia in prima linea nello studio randomizzato di fase 3 TROPION-Breast02, condotto su pazienti con TNBC avanzato/metastatico. Sono in corso, inoltre, ulteriori studi su datopotamab deruxtecan in combinazione con durvalumab in pazienti con TNBC, tra cui gli studi di fase 3 TROPION-Breast03, TROPION-Breast04, TROPION-Breast05 e lo studio di fase 1b/2 BEGONIA.
Nel luglio 2020, AstraZeneca ha stipulato con Daiichi Sankyo un accordo di collaborazione globale per lo sviluppo e la commercializzazione di datopotamab deruxtecan.
Bibliografia
A. Bardia, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic HR+/HER2– and Triple-Negative Breast Cancer: Results From the Phase I TROPION-PanTumor01 Study. J Clin Oncol.; Published online 23 April 2024. leggi