Linfoma a cellule mantellari: il regime di combinazione con acalabrutinib ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione
I risultati positivi dell’interim analysis dello studio di Fase III ECHO mostrano che acalabrutinib, in combinazione con la chemioimmunoterapia, bendamustina e rituximab, ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) rispetto allo standard di cura, nei pazienti adulti > 65 anni con linfoma a cellule mantellari (MCL) non precedentemente trattati.
Nell’endpoint secondario di sopravvivenza globale (OS) è stata osservata una tendenza favorevole di acalabrutinib più chemioimmunoterapia. I dati di OS non sono risultati maturi al momento di questa analisi e lo studio continuerà a verificarla.
Il linfoma a cellule mantellari è una forma rara e tipicamente aggressiva del linfoma non-Hodgkin (NHL), spesso diagnosticata in uno stadio avanzato, che risulta dalla mutazione dei linfociti B in cellule maligne all’interno della parte del linfonodo, nota come zona mantellare.
Si stima che a livello mondiale siano più di 27.500 i pazienti con diagnosi di linfoma a cellule mantellari.
Pier Luigi Zinzani, Professore Ordinario di Ematologia dell’Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seràgnoli” dell’IRCCS Policlinico Sant’Orsola di Bologna, principal investigator e membro dello Steering Committee dello studio ECHO, afferma: “Nel contesto di uno scenario in cui il trattamento di prima linea dei linfomi è ancora fondato sulla sola chemio-immunoterapia, il trial ECHO è il primo ad inserire un BTK in prima linea all’interno di uno schema di associazione nell’ambito del paziente anziano con linfoma mantellare, con un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione di malattia e un trend positivo in termini di sopravvivenza globale. I risultati del trial ECHO, alla luce dei dati di recenti studi che mettono in discussione il ruolo della chemioterapia ad alte dosi in prima linea nel paziente giovane trattato con schemi che includono BTK, potrebbero costituire un primo passo verso un cambiamento del paradigma della terapia di prima linea nel linfoma mantellare. L’aggiunta di acalabrutinib, in prima linea nel setting del linfoma a cellule mantellari, potrebbe quindi offrire ad un numero maggiore di pazienti l’opportunità di trarre beneficio dall’efficacia e dal solido profilo di sicurezza osservato con questo farmaco”.
Il trial ECHO è un esempio importante dell’impegno in ematologia di AstraZeneca, che sta portando avanti un’intensa attività di ricerca clinica all’avanguardia fin dalle fasi più precoci (con trial di fase I e First in Human), coinvolgendo anche centri italiani riconosciuti a livello nazionale e internazionale.
Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca, dichiara: “Questi risultati di grande impatto nel linfoma a cellule mantellari mostrano che, inserendo acalabrutinib nel setting di prima linea, si ritarda significativamente la progressione della malattia e, per la prima volta, mostrano la possibilità di prolungare la sopravvivenza. Il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e il profilo di sicurezza peculiare di acalabrutinib sono importanti, in quanto ci stiamo impegnando per modificare gli outcomes già in una fase precoce del trattamento della malattia”.
La sicurezza e la tollerabilità di acalabrutinib sono risultate in linea con il profilo di sicurezza già noto, e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
I dati saranno presentati prossimamente e verranno condivisi con le autorità regolatorie globali.
Nell’ambito di un ampio programma di sviluppo clinico, AstraZeneca sta attualmente valutando acalabrutinib da solo e in combinazione per il trattamento di diversi tumori del sangue a cellule B, tra cui la leucemia linfocitica cronica (CLL), il linfoma a cellule mantellari (MCL) e il linfoma diffuso a grandi cellule B.
Acalabrutinib è stato utilizzato per il trattamento di più di 80.000 pazienti in tutto il mondo ed è approvato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (CLL) e per il linfoma a piccoli linfociti (SLL) negli Stati Uniti, per la leucemia linfocitica cronica (CLL) nell’Unione Europea e in numerosi altri Paesi nel mondo e in Giappone e Cina per la leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria e per il linfoma a piccoli linfociti. Acalabrutinib è inoltre approvato negli Stati Uniti, in Cina e in altri Paesi per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (MCL) trattati almeno con una precedente terapia. Acalabrutinib non è approvato attualmente per il trattamento del linfoma a cellule mantellari (MCL) in Giappone o nell’Unione Europea.
Il linfoma a cellule mantellari
Il linfoma a cellule mantellari è un raro sottotipo di linfoma non-Hodgkin a cellule B. Rappresenta circa il 3-6% dei linfomi non-Hodgkin, con un’incidenza annuale dello 0,5 per 100.000 abitanti nei Paesi occidentali; negli Stati Uniti si stima che ogni anno vengano diagnosticati circa 4.000 nuovi casi di linfoma a cellule mantellari. Mentre inizialmente i pazienti con MCL rispondono al trattamento, in seguito tendono a recidivare.
Lo studio ECHO
ECHO è uno studio multicentrico di Fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato da placebo per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di acalabrutinib più bendamustina e rituximab rispetto alla chemioimmunoterapia standard di cura (bendamustina e rituximab) nei pazienti adulti di età ≥ 65 anni (n=598) con linfoma a cellule mantellari non precedentemente trattato. Nei bracci della sperimentazione, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere acalabrutinib o placebo somministrati oralmente due volte al giorno, in cicli di 28 giorni, più bendamustina nei giorni 1 e 2 e rituximab il giorno 1 di ogni ciclo. Dopo sei cicli di acalabrutinib o placebo in combinazione con bendamustina e rituximab, i pazienti ricevono acalabrutinib o placebo più rituximab di mantenimento per due anni e in seguito solo acalabrutinib o placebo fino a progressione di malattia.
L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) e gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DoR) e il tempo alla risposta (TTR). Lo studio include 27 Paesi di Nord e Sud America, Europa, Asia e Oceania.
Lo studio ECHO è stato condotto tra il 2017 e il 2023 continuando durante la pandemia COVID-19. Rispetto alla popolazione generale, i pazienti affetti da tumori del sangue presentano un rischio molto più elevato di esiti gravi dovuti a COVID-19, tra cui l’ospedalizzazione e la morte.
Acalabrutinib
Acalabrutinib è un inibitore selettivo della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) di nuova generazione. Acalabrutinib si lega covalentemente a BTK, inibendo la sua attività. Nelle cellule B, la segnalazione di BTK determina l’attivazione di percorsi necessari alla proliferazione delle cellule B, traffico, chemiotassi e adesione.