Una terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni equini coniugati è risultata associata a un aumento significativo rispetto al placebo dell’incidenza del tumore ovarico
Una terapia ormonale sostitutiva (TOS) con soli estrogeni equini coniugati (CEE) è risultata associata a un aumento significativo rispetto al placebo dell’incidenza del tumore ovarico e dei tassi di mortalità legata al tumore in donne in post-menopausa che avevano subito una precedente isterectomia, secondo i dati di follow-up a 20 anni di uno studio della Women’s Health Initiative (WHI), presentato in una conferenza stampa pre-apertura del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Tuttavia, in un altro studio randomizzato della WHI, condotto su donne in post-menopausa non isterectomizzate, una TOS con CEE combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA) non è risultata associata a un aumento dell’incidenza del carcinoma ovarico o della mortalità legata al tumore rispetto al placebo: un risultato che contrasta con i dati di precedenti studi osservazionali. Non solo. Questa combinazione è risultata anche associata a un’incidenza significativamente ridotta di tumore dell’endometrio.
«Questo follow-up a lungo termine degli studi della Women’s Health Initiative mostra che sebbene nelle donne in post-menopausa che avevano assunto solo CEE si siano osservate un’incidenza più elevata di carcinoma ovarico e una mortalità per carcinoma ovarico più alta rispetto alle donne che avevano assunto un placebo, il rischio assoluto di tumore ovarico è risultato estremamente basso in entrambi i gruppi. Sebbene queste nuove informazioni costituiscano una parte importante della consulenza e dell’educazione della paziente, visti i bassi numeri in gioco, non dovrebbero necessariamente avere un impatto sulla decisione di una donna di assumere una TOS durante la menopausa per alleviare i sintomi della stessa», ha commentato come portavoce dell’ASCO Eleonora Teplinsky, del Valley Mount Sinai Comprehensive Cancer Care di Paramus, in New Jersey.
In più, ha fato notare l’esperta, «i CEE sono una preparazione a base di estrogeni che attualmente si utilizza meno, e questo rende difficile estrapolare questi risultati dello studio alle preparazioni a base di estrogeni dei giorni nostri, sebbene il contesto storico sia utile».
Questione dibattuta per oltre 50 anni
«I CEE e l’MPA sono stati approvati per la prima volta come terapia ormonale negli Stati Uniti nel 1943, e da allora la questione del loro possibile impatto sul rischio di cancro dell’endometrio e dell’ovaio è rimasta irrisolta, dopo oltre 50 anni di follow-up», ha spiegato in conferenza stampa il primo autore dello studio, Rowan T. Chlebowski, ricercatore presso il Lundquist Institute, nonché direttore della divisione di oncologia medica ed ematologia presso il Medical Center dell’Harbour-University of California di Los Angeles (UCLA) e professore di medicina presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA.
Prima degli studi della WHI, randomizzati e controllati con placebo, studi osservazionali su pazienti con cancro dell’endometrio o dell’ovaio avevano dato risultati generalmente coerenti riguardo all’impatto del trattamento con soli estrogeni, ma risultati contrastanti riguardo a quello del trattamento con estrogeni più progestinici. Inoltre, ha sottolineato l’autore, non vi erano dati generati da studi randomizzati, relativi all’effetto dei soli estrogeni sulla mortalità legata al carcinoma ovarico.
Per cercare di fare chiarezza sul tema, Chlebowski e i colleghi hanno valutato l’impatto a lungo termine degli estrogeni più progestinici e dei soli estrogeni sul rischio di carcinoma ovarico e dell’endometrio e sulla mortalità legata a questi tumori nelle donne in post-menopausa riportati negli studi clinici randomizzati condotti dalla WHI.
«Il nostro studio fornisce gli unici dati a lungo termine provenienti da uno studio randomizzato su due tumori comuni nelle donne in post-menopausa e due delle terapie più comunemente utilizzate», ha affermato l’autore.
I due studi della WHI
I ricercatori hanno effettuato un’analisi di follow-up a lungo termine di due studi randomizzati condotti fra il 1993 e il 1998 nell’ambito della WHI in 40 centri statunitensi, su un totale di 27.347 donne in post-menopausa, di età compresa fra 50 e 79 anni, che non avevano avuto un cancro al seno né un altro tipo di tumore nei 10 anni precedenti. Il primo studio aveva arruolato 10.739 donne che erano state sottoposte a una precedente isterectomia e avevano assunto CEE alla dose di 0,625 mg al giorno o un placebo, mentre il secondo studio 16.608 donne in post-menopausa non isterectomizzate che avevano assunto CEE alla dose di 0,625 mg al giorno più MPA alla dose di 2,5 mg al giorno oppure placebo.
«Abbiamo condotto uno studio sul cancro dell’endometrio solo nelle donne che avevano assunto CEE più MPA, perché già era noto l’aumento del rischio di questo tumore nelle donne che assumevano solo estrogeni», ha osservato Chlebowski.
I ricercatori avevano pianificato per entrambi i trattamenti una durata di 8,5 anni, ma la terapia è stata interrotta, in realtà, dopo 5,6 anni nel gruppo che assumeva la combinazione di CEE e MPA, a causa dell’aumento osservato di rischio di tumore della mammella, e dopo 7,2 anni nel gruppo che assumeva solo i CEE, per via dell’aumento osservato del rischio di ictus.
I risultati
Nello studio focalizzato sulla TOS con soli CEE, i ricercatori hanno visto che le donne che avevano assunto la terapia ormonale avevano un rischio due volte maggiore di sviluppare un tumore ovarico e una probabilità tre volte maggiore di morire a causa del tumore rispetto a quelle del gruppo di controllo. In particolare, le donne che hanno sviluppato un tumore ovarico sono state 35 nel gruppo trattato con i CEE (tasso annualizzato: 0,041%) contro 17 nel gruppo trattato con il placebo (tasso annualizzato: 0,020%; HR 2,04; IC al 95% 1,14-3,65; P = 0,014), mentre i decessi dovuti al tumore ovarico sono stati rispettivamente 25 (tasso annualizzato: 0,024%) e 9 (tasso annualizzato: 0,008; HR, 2,79; IC al 95% 1,30-5,99; P = 0,006). L’aumento del rischio di sviluppare un carcinoma ovarico si è manifestato al dodicesimo anno di follow-up e non è diminuito nel tempo.
«Questo è il primo studio clinico randomizzato con dati che indicano come l’uso dei soli estrogeni aumenti la mortalità per tumore ovarico», ha sottolineato Chlebowski.
Nello studio relativo alla TOS combinata, invece, il gruppo trattato con CEE più MPA non ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma ovarico o di morire a causa del tumore rispetto al gruppo di controllo; in più, il gruppo che aveva assunto la TOS ha mostrato un rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio inferiore del 28% rispetto al gruppo placebo, mentre non si è visto lo stesso impatto sulla mortalità dovuta al tumore.
In particolare, le donne che hanno sviluppato un tumore dell’ovaio sono state rispettivamente 75 (tasso annualizzato: 0,051%) e 63 (tasso annualizzato: 0,045%; HR 1,14; IC al 95%, 0,82 -1,59; P = 0,44) e quelle decedute a causa di questo tumore rispettivamente 65 (tasso annualizzato: 0,037%) e 52 (tasso annualizzato: 0,031%; HR 1,21; IC al 95% 0,84-1,74; P = 0,31), mentre quelle che hanno sviluppato un cancro dell’endometrio sono state rispettivamente 106 (tasso annualizzato: 0,073%) e 140 (tasso annualizzato: 0,10%; HR 0,72; IC al 95%, 0,56-0,92; P = 0,010) e quelle decedute a causa di questo tumore rispettivamente 13 (tasso annualizzato: 0,007%) e 21 (tasso annualizzato: 0,013%; HR 0,68; IC al 95% 0,47-1,97; P = 0,034).
I prossimi passi
«Questi risultati forniscono informazioni per prendere decisioni riguardo all’uso della terapia ormonale e suggeriscono di riconsiderare le raccomandazioni delle linee guida riguardo all’impiego dei soli estrogeni nelle donne in post-menopausa», ha concluso Chlebowski.
Sulla base dei dati di queste analisi, i ricercatori pensano ora includere il carcinoma ovarico fra i rischi associati alla TOS identificati dalla WHI. Tale rischio, infatti, non è attualmente incorporato nelle attuali linee guida sulla prescrizione della TOS per le donne in post-menopausa.
Bibliografia
R.T. Chlebowski, et al. Menopausal hormone therapy and endometrial and ovarian cancer outcomes: long-term follow-up of the Women’s Health Initiative randomized trials. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):10506. doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.10506