Mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabile al trapianto: l’aggiunta di isatuximab alla tripletta standard ritarda la progressione
I dati dello studio di fase 3 IMROZ dimostrano che isatuximab, in combinazione con lo standard di cura bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd), seguito da isatuximab-Rd (il regime IMROZ), riduce in modo significativo il rischio di progressione della malattia o di morte, del 40%, rispetto a VRd seguito da Rd, in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
I risultati del trial sono stati condivisi in una presentazione orale al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).
IMROZ è il primo studio di fase 3 a livello mondiale su un anticorpo monoclonale anti-CD38 in combinazione con lo standard di cura VRd a migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e a mostrare risposte profonde in questa popolazione di pazienti che spesso hanno una prognosi non soddisfacente.
L’uso di isatuximab in combinazione con VRd nei pazienti NDMM non eleggibili al trapianto è sperimentale e non è stato ancora valutato da alcuna autorità regolatoria.
«I risultati dello studio IMROZ, che confronta isatuximab in combinazione con VRd rispetto al solo regime VRd, confermano il potenziale di isatuximab come nuovo caposaldo nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi. I dati mostrano infatti un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia in pazienti non eleggibili al trapianto. Questo beneficio ottenuto nella prima linea di terapia contribuisce al potenziale miglioramento globale degli esiti a lungo termine di una malattia curabile, ma ancora non guaribile, e con un’elevata probabilità di discontinuazione nelle linee di trattamento successive alla prima», ha dichiarato Michele Cavo, Direttore dell’UOC di Ematologia dell’Istituto ‘L. e A. Seragnoli’ – IRCCS AOU Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna, Università degli Studi di Bologna, e Principal Investigator dello studio IMROZ per l’Italia.
Lo studio IMROZ
IMROZ è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato 446 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili a trapianto in 104 centri di 21 Paesi.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 3:2 al trattamento con isatuximab più VRd (quadrupletta IsaVRd, braccio sperimentale) o con la sola tripletta VRd (braccio di controllo).
Durante lo studio, isatuximab è stato somministrato in infusione endovenosa alla dose di 10 mg/kg una volta alla settimana per 5 settimane durante il primo ciclo di 42 giorni e una volta ogni due settimane nei cicli da 2 a 4 in associazione a bortezomib per via sottocutanea, lenalidomide orale e desametasone per via endovenosa o orale. Successivamente, isatuximab è stato somministrato ogni 2 settimane dal ciclo 5 al ciclo 17 e ogni 4 settimane nei cicli dal 18 in avanti, in cicli di 28 giorni, in combinazione con lenalidomide e desametasone alla dose standard, fino a progressione di malattia, inaccettabilità del profilo di sicurezza o alla decisione del paziente di interrompere il trattamento.
L’endpoint primario era la PFS, mentre i principali endpoint secondari includono il tasso di risposta obiettiva (risposta parziale o migliore), il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) per i pazienti con risposta completa, il tasso di risposta parziale molto buona o migliore, e la sopravvivenza globale. Altri endpoint secondari sono il tempo alla progressione, la durata della risposta, il tempo alla prima risposta, il tempo alla migliore risposta, la PFS alla linea di terapia successiva (PFS2), la PFS in base allo stato della MRD, il tasso di MRD-negatività mentenuta per almeno 12, sicurezza e la qualità di vita.
Risultati
Al momento del cut-off dei dati (il 26 settembre 2023), con un follow-up mediano di 59,7 mesi, si sono osservati i seguenti risultati per IsaVRd rispetto a VRd riguardo all’endpoint primario:
• riduzione del 40% del rischio di progressione di malattia o morte per i pazienti trattati con IsaVRd rispetto a VRd (HR 0,596; IC al 98,5% 0,406-0,876; P 0 0,0005). Al follow-up mediano di 59,7 mesi, la PFS mediana non risultava ancora raggiunta nel braccio IsaVRd, mentre è risultata di 54,3 mesi nel braccio VRd;
• La PFS stimata a 60 mesi è risultata del 63,2% per i pazienti trattati con IsaVRd contro 45,2% per quelli trattati con VRd.
Per quanto riguarda gli endpoint secondari:
• circa tre quarti (i 74,7%) dei pazienti trattati con IsaVRd hanno ottenuto una risposta completa (CR) rispetto al 64,1% dei pazienti trattati con VRd (OR 1,7; IC al 95% 1,097-2,5; P = 0,008).
• Più della metà (il 55,5%) dei pazienti trattati con IsaVRd ha raggiunto una CR con MRD negativa rispetto al 40,9% dei pazienti trattati con VRd (OR 1,8; IC al 95% 1,229-2,646; P = 0,0013).
• La MRD-negatività è stata mantenuta per almeno 12 mesi in quasi la metà (il 46,8%) dei pazienti del braccio IsaVRd rispetto a meno di un quarto (il 24,3%) dei pazienti trattati el braccio di controllo (OR 2,7; IC al 95% 1,799-4,141).
Alla data di cut-off dei dati, il 47,2% dei pazienti (125/263) trattati con IsaVRd e il 24,3% dei pazienti (44/181) trattati con VRd erano ancora in trattamento. La durata mediana del trattamento per la combinazione IsaVRd è risultata di 53,2 mesi rispetto ai 31,3 mesi per VRd.
La sicurezza e la tollerabilità di isatuximab osservate in questo studio sono risultate coerenti con il consolidato profilo di sicurezza osservato in altri studi sul famraco e non vi sono state nuove segnalazioni di sicurezza. Eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) di grado ≥3 si sono manifestati nel 91,6% dei pazienti trattati con IsaVRd e nell’84% dei pazienti trattati con VRd. TEAE di qualsiasi grado hanno richiesto l’interruzione della terapia nel 22,8% dei pazienti trattati con IsaVRd e nel 26% dei pazienti trattati con VRd.
Isatuximab nel mieloma multiplo di nuova diagnosi
La Food and drug administration statunitense ha accettato di esaminare con Priority Review la domanda di approvazione di isatuximab in combinazione con VRd per il trattamento di pazienti con NDMM non eleggibili al trapianto. Il dossier è in revisione anche nell’Unione Europea. Se approvato, isatuximab sarebbe la prima terapia anti-CD38 in combinazione con lo standard di cura VRd per il trattamento di pazienti di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto; questa sarebbe la terza indicazione per isatuximab nel mieloma multiplo.
Lo studio IMROZ è anche stato selezionato come uno dei sei abstract di rilievo che saranno presentati durante la sessione plenaria del Congresso annuale dell’European Hematology Association (EHA) il prossimo 15 giugno. Ci saranno altre due presentazioni orali al congresso dell’EHA sui risultati degli studi di fase 3 di isatuximab nel NDMM. Inoltre, l’abstract sullo studio IMROZ è stato selezionato per essere incluso nel programma Best of ASCO 2024, che si terrà durante l’estate.
Isatuximab
Isatuximab è un anticorpo monoclonale che si lega a un epitopo specifico sul recettore CD38 sulle cellule di mieloma multiplo , inducendo una distinta attività antitumorale. È progettato per funzionare attraverso molteplici meccanismi d’azione, tra cui la morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi) e l’attività immunomodulatoria. Il CD38 è espresso in modo elevato e uniforme sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo, il che lo rende un potenziale bersaglio per terapie a base di anticorpi come isatuximab.
Sulla base dello studio di fase 3 ICARIA-MM, isatuximab è approvato in più di 50 Paesi, tra cui gli Stati Uniti e i Paesi dell’Unione Europea, in combinazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato refrattario (RRMM) già trattati con almeno due linee di terapia, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma, e che hanno progredito con l’ultima terapia. Sulla base dello studio di fase 3 di IKEMA, isatuximab è approvato anche in combinazione con carfilzomib e desametasone in 50 Paesi, tra cui gli Stati Uniti. dove è approvato per il trattamento di pazienti con RRMM già trattati con da una a tre linee di terapia precedenti, e nell’Unione Europea, dove è approvato per i pazienti con RRMM già trattati con almeno una precedente terapia.
Isatuximab continua ad essere valutato in diversi studi clinici di fase 3 in combinazione con gli attuali standard terapeutici lungo tutto il continuum di trattamento del mieloma multiplo. È anche in fase di studio per il trattamento di altre neoplasie ematologiche; la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria al di fuori delle indicazioni approvate.
Bibliografia
T. Facon, et al. Phase 3 study results of isatuximab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (Isa-VRd) versus VRd for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (IMROZ). J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):7500.; doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.7500. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231717
T. Facon, et al. Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. New Engl J Med. 2024; published online June 3, 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2400712. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2400712?logout=true