Insmed annuncia i risultati positivi dello studio di fase 3 ASPEN, volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di brensocatib in pazienti affetti da bronchiectasie
Con un comunicato stampa, l’azienda biofarmaceutica globale Insmed Incorporated ha reso noti i risultati positivi dello studio ASPEN, un trial clinico di Fase 3 globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di brensocatib in pazienti affetti da bronchiectasie. Lo studio, ha raggiunto l’endpoint primario: entrambi i dosaggi di brensocatib hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa del tasso annualizzato di riacutizzazioni polmonari (PE) rispetto al placebo. Lo studio ha inoltre raggiunto diversi endpoint secondari prespecificati con significatività statistica.
Raggiunto dai nostri microfoni, il prof. Stefano Aliberti, Professore ordinario di Malattie dell’Apparato Respiratorio, Dipartimento di Scienze Biomediche di Humanitas University a Milano, ha ricordato come lo studio ASPEN rappresenti, ad oggi, lo studio clinico di maggiori dimensioni che sia stato condotto sul trattamento delle bronchiectasie. Il disegno internazionale multicentrico dello studio, con il coinvolgimento di pazienti provenienti da diverse aree del mondo, rende i risultati ottenuti potenzialmente generalizzabili ad un gruppo rilevante di pazienti affetti da questa patologia respiratoria cronica.
Forte di questi risultati lusinghieri, Insmed prevede di avanzare rapidamente verso la presentazione della domanda di registrazione di brensocatib negli Stati Uniti, con un lancio previsto per la metà del 2025, in attesa dell’approvazione.
Informazioni sulle bronchiectasie nell’adulto e sul razionale d’impiego di brensocatib
Le bronchiectasie sono caratterizzate da frequenti esacerbazioni polmonari che richiedono una terapia antibiotica e/o ricoveri ospedalieri. I sintomi includono tosse cronica, eccessiva produzione di espettorato, respiro corto e ripetute infezioni respiratorie, che possono peggiorare la condizione di fondo. Negli Stati Uniti le NCFBE colpiscono da 340.000 a 520.000 pazienti. Attualmente, non ci sono terapie specificamente mirate alle NCFBE.
Brensocatib è un inibitore sperimentale orale, selettivo e reversibile, della dipeptidil peptidase I (DPP1, detta anche catepsina G), sviluppato da Insmed per il trattamento di pazienti con NCFBE. La DPP1 è un enzima responsabile dell’attivazione delle serin proteasi dei neutrofili (NSP), come l’elastasi neutrofila (NE).
I neutrofili sono il tipo più comune di globuli bianchi e svolgono un ruolo essenziale nella distruzione degli agenti patogeni e nel mediare i processi infiammatori. Nelle malattie polmonari infiammatorie croniche, però, i neutrofili si accumulano nelle vie aeree e provocano un eccesso di NSP che causano la distruzione e infiammazione dei polmoni.
Si ritiene che brensocatib riduca gli effetti dannosi delle malattie infiammatorie come l’NCFBE mediante l’inibizione della DPP1 e della sua attivazione degli NSP, riducendo l’attività dei neutrofili.
Lo studio ASPEN
I primi risultati dello studio ASPEN, di fase 3, giungono a quasi 4 anni di distanza dalla pubblicazione dei risultati dello studio di fase 2 WILLOW, pubblicato su NEJM, che aveva dimostrato come il trattamento con brensocatib per 24 settimane fosse stato in grado di prolungare in modo significativo il tempo alla prima riacutizzazione polmonare rispetto a placebo in pazienti con bronchiectasia.
ASPEN aveva inizialmente coinvolto più di 460 siti di sperimentazione dislocati in quasi 40 Paesi. Dopo aver escluso i siti che non avevano arruolato alcun paziente e tutti i siti presenti in Ucraina, il numero totale di siti attivi in ASPEN è stato pari a 391, dislocati in 35 Paesi.
In questo studio, pazienti adulti di età compresa tra 18 e 85 anni sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1 (mentre i pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni sono stati randomizzati secondo uno schema 2:2:1) a trattamento con brensocatib 10 mg, brensocatib 25 mg o placebo una volta al giorno per 52 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione del trattamento. L’analisi di efficacia primaria ha incluso i dati di 1.680 pazienti adulti e 41 pazienti adolescenti.
Dall’analisi dei dati è emerso che ASPEN ha raggiunto l’endpoint primario per entrambi i dosaggi di brensocatib, con una riduzione statisticamente significativa e clinicamente significativa della frequenza delle esacerbazioni polmonari rispetto al placebo.
Non solo: il trattamento con brensocatib ha raggiunto anche la significatività statistica su più endpoint secondari per entrambi i dosaggi rispetto al placebo (tab.1).
Inoltre, il trattamento con brensocatib è risultato ben tollerato.
Gli eventi avversi emersi a seguito dal trattamento (TEAE) che si sono verificati in almeno il 5,0% dei pazienti trattati con una delle due dosi di brensocatib e con una frequenza maggiore rispetto al placebo sono stati la COVID-19 (15,8%, 20,9%, 15,8%), la nasofaringite (7,7%, 6,3%, 7,6%), la tosse (7,0%, 6,1%, 6,4%) e la cefalea (6,7%, 8,5% e 6,9%), rispettivamente, per brensocatib 10 mg, brensocatib 25 mg e placebo.
Ulteriori TEAE ed eventi avversi emergenti dal trattamento di particolare interesse (TEAESI) sono espressi in tabella 2.
Il commento dell’esperto
Raggiunto dai nostri microfoni, il prof. Stefano Aliberti ha sottolineato le peculiarità di brensocatib, alla luce dei risultati ottenuti dagli studi WILLOW (di fase 2, pubblicato nel 2020) e ASPEN.
“Le bronchiectasie – spiega – rappresentano una patologia respiratoria cronica infiammatoria e la ricerca degli ultimi 5 anni, in modo particolare, ha dimostrato come l’infiammazione delle vie aeree condizioni e guidi l’omeostasi polmonare nei pazienti bronchiectasici, esercitando un impatto negativo sulla qualità di vita in termini di segni e sintomi quotidiani, di riacutizzazioni e di ospedalizzazioni”.
“La novità derivante dagli studi sull’impiego di brensocatib nelle bronchiettasie – continua Aliberti – risiede, in primis, nel fatto che, mentre le bronchiettasie erano considerate, 20-25 anni fa, una patologia soprattutto di carattere microbiologico, dove i batteri e l’infezione cronica erano considerati il primum movens della malattia, adesso sappiamo che in queste affezioni polmonari croniche è forse ancora più importante la componente infiammatoria”.
“ A questo riguardo – prosegue Aliberti – va ricordato come l’infiammazione delle vie aeree dei pazienti bronchiectasici sia un’infiammazione soprattutto di carattere neutrofilico e come l’infiammazione neutrofilica sia correlata con degli outcome peggiori (in termindi riacutizzazioni, ospedalizzazione e mortalità). Di qui l’obiettivo della ricerca di focalizzarsi su come poter modulare il sistema immunitario per ridurre questa infiammazione neutrofilica e quindi migliorare l’omeostasi del polmone”.
“Ciò premesso – aggiunge Aliberti – brensocatib è un modulatore dell’infiammazione neutrofilica (non un antibiotico), con un’azione che parte già a livello midollare. Proprio in virtù di questo meccanismo d’azione, brensocatib migliora le riacutizzazioni e si candida, dopo il processo registrativo delle autorità regolatorie per i farmaci, a divenire nel 2026 il primo farmaco autorizzato in Italia per i pazienti affetti da bronchiectasie, per i quali, attualmente, non ci sono LEA (livelli essenziali di assistenza) e nessun farmaco specifico”.
“Se, come prevedibile – conclude – avremo presto finalmente un farmaco specifico per il trattamento di queste affezioni polmonari croniche, è auspicabile che, attorno a questo farmaco, si costruisca di conseguenza un sistema di centri “Hub & Spoke”, cioè un sistema di centri di secondo e terzo livello, al fine di standardizzare le policy prescrittive relative al suo impiego. Ciò permetterà di aumentare l’attenzione e il rispetto nei confronti dei pazienti affetti da questa patologia”.
I prossimi step registrativi e di ricerca per brensocatib
Grande soddisfazione è stata espressa dagli autori dello studio e dai vertici dell’Azienda per i risultati ottenuti nello studio ASPEN.
“Sono davvero entusiasta che lo studio ASPEN abbia dimostrato un effetto di trattamento statisticamente significativo e clinicamente significativo per brensocatib rispetto al placebo, sottolineando l’impatto che questa terapia sperimentale può avere sui pazienti affetti da bronchiectasie”, ha dichiarato il ricercatore principale dello studio James Chalmers, MBChB, Ph.D., professore e consulente di medicina respiratoria presso la Scuola di Medicina dell’Università di Dundee, Regno Unito. “Oggi non esiste un trattamento approvato per le bronchiectasie e rimane urgente la necessità di una terapia in grado di ridurre le esacerbazioni. Come inibitore della DPP1, brensocatib sarebbe il primo trattamento della sua classe e potrebbe offrire un approccio completamente nuovo alla gestione di questa popolazione di pazienti difficile da trattare, inaugurando una nuova era nella gestione clinica delle bronchiectasie”.
Ha aggiunto Martina Flammer, M.D., MBA, Chief Medical Officer di Insmed: “Siamo incredibilmente entusiasti dei risultati principali dello studio registrativo ASPEN e di ciò che possono rappresentare per i pazienti. Questi risultati non solo sottolineano la nostra convinzione che brensocatib abbia il potenziale per trasformare il panorama terapeutico delle bronchiectasie, ma convalidano ulteriormente l’inibizione della DPP1 come meccanismo che può essere promettente in altre malattie mediate dai neutrofili”.
“Il risultato di oggi – ha concluso – è il frutto di anni di duro lavoro e dedizione da parte di molti membri del team Insmed, che desidero ringraziare per il loro impegno. Siamo particolarmente grati agli sperimentatori clinici, al personale del sito, ai pazienti e alle famiglie che hanno reso possibile questo studio. Ora siamo impazienti di analizzare ulteriormente i dati e di procedere rapidamente verso la presentazione delle domande di autorizzazione nelle nostre regioni chiave, dove riteniamo che circa 1 milione di pazienti affetti da bronchiectasie possa beneficiare di un trattamento approvato.”
Brensocatib ha ricevuto la “Breakthrough Therapy Designation” dalla FDA e ha ottenuto l’accesso al programma PRIME (Priority Medicines) dall’Agenzia Europea dei Medicinali per i pazienti affetti da bronchiectasie.
Insmed, inoltre, sta portando avanti lo sviluppo di brensocatib in altre malattie infiammatorie causate dai neutrofili, con un carico di salute significativo e opzioni terapeutiche limitate. Attualmente è in corso uno studio di Fase 2 su pazienti affetti da rinosinusite cronica senza polipi nasali (CRSsNP) e Insmed prevede di avviare uno studio di Fase 2 sull’hidradenitis suppurativa (HS) nella seconda metà del 2024.