Il farmaco sperimentale per la malattia di Alzheimer è a un passo all’approvazione, dopo aver ricevuto il sostegno di un gruppo di esperti che consigliano l’Fda
Un farmaco sperimentale per la malattia di Alzheimer è a un passo all’approvazione, dopo aver ricevuto il sostegno di un gruppo di esperti che consigliano la Food and Drug Administration (Fda). Un comitato consultivo di 11 membri dell’Fda statunitense ha infatti concluso all’unanimità che il donanemab, farmaco anti-amiloide sviluppaty da Eli Lilly, è efficace per il trattamento dei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) sintomatica precoce (decadimento cognitivo lieve o demenza lieve).e che i potenziali benefici superano i rischi in questa popolazione di pazienti.
La riunione del Comitato consultivo per i farmaci del sistema nervoso centrale e periferico è stata convocata specificamente per consigliare la Fda sulla sicurezza e l’efficacia del farmaco sulla base dei risultati dello studio TRAILBLAZER-ALZ 2. In questo studio, il donanemab ha ridotto significativamente il carico di placche amiloidi nel cervello e ha rallentato in modo significativo il declino cognitivo e funzionale rispetto al placebo.
Lo studio ha arruolato circa 1700 persone e ha dimostrato che la somministrazione del farmaco per 18 mesi in coloro che si trovavano nella fase iniziale della malattia ha rallentato il declino cognitivo e funzionale del 35% rispetto al gruppo placebo. Il trattamento ha inoltre ridotto le caratteristiche placche amiloidi nel cervello.
“Ritengo che le prove siano molto solide e che gli studi dimostrino l’efficacia del farmaco”, ha dichiarato Dean Follman, membro del gruppo di esperti e vicedirettore della biostatistica presso il National Institute of Allergy and Infectious Diseases.
Sebbene l’Fda non sia tenuta a seguire le raccomandazioni dei suoi comitati consultivi, di solito lo fa. Se l’agenzia dovesse concedere l’approvazione, donanemab sarebbe la terza terapia per l’Alzheimer di questo tipo autorizzata per il mercato statunitense. Questi farmaci agiscono rompendo le aggregazioni appiccicose e tossiche di “amiloide beta”, una proteina che molti ricercatori ritengono essere la causa principale della malattia.
Se approvato dall’agenzia, potenzialmente nelle prossime settimane, il farmaco di Lilly si scontrerebbe con il Leqembi di Eisai e Biogen. Quest’ultimo sta avendo un andamento migliore dal punto di vista commerciale rispetto al primo farmaco della classe, Aduhelm, che l’azienda dopo un lancio del tutto insoddisfacente aveva poi ritirato dal commercio, Ma sia Biogen che Eisai riconoscono che anche il lancio di Leqembi è più impegnativo del previsto.
Efficacia convincente, rischi gestibili
Il consenso generale del gruppo di esperti è stato che donanemab ha mostrato un’efficacia “convincente” con rischi “accettabili e gestibili”, tra cui il rischio di anomalie di immagine legate all’amiloide (ARIA), ha dichiarato il presidente del comitato Thomas Montine, della Stanford University in California.
Se donanemab verrà approvato, sarà “importante ridurre al minimo il rischio di ARIA con un attento monitoraggio della risonanza magnetica e discutere dettagliatamente con i pazienti e i loro partner di assistenza in merito al rapporto rischio/beneficio individuale, consentendo ai pazienti e ai loro partner di prendere decisioni informate per se stessi e per i loro cari”, ha dichiarato Reisa Sperling, del Center for Alzheimer Research and Treatment, Brigham and Women’s Hospital, Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School, Boston.
Lo studio TRAILBLAZER-ALZ 2 ha utilizzato l’imaging dell’amiloide e della tau per identificare i pazienti che si trovavano nelle fasi iniziali dell’AD e che avevano maggiori probabilità di beneficiare del trattamento. Lo studio ha rilevato che la malattia progredisce più lentamente nei pazienti trattati con donanemab con livelli medio-bassi di questa proteina “tau”.
Tuttavia, il consenso generale del comitato è stato che, in caso di approvazione, la PET per la tau non dovrebbe essere un requisito per la prescrizione di donanemab, perché creerebbe una barriera e “solleverebbe seri problemi di accesso”, ha detto Montine.
Un’altra scelta distintiva della Lilly nella conduzione dello studio è stata quella di far sospendere ai partecipanti il donanemab se i livelli di amiloide scendevano al di sotto di una certa soglia. Sebbene alcuni partecipanti abbiano descritto questo disegno come innovativo, si sono comunque chiesti come si sarebbe tradotto in un trattamento nel mondo reale. Cosa succederebbe, si sono chiesti, se l’amiloide ricominciasse ad accumularsi nel cervello dei pazienti?
“Mi piace l’idea di poter interrompere il trattamento”, ha dichiarato Colette Johnston, rappresentante dei pazienti del gruppo. “Ma sono preoccupata per quello che succede se non seguiamo la terapia e non otteniamo le informazioni una volta interrotto il dosaggio”.
Due ritardi
La decisione della Fda sul farmaco è già stata rinviata due volte. Sebbene il voto dell’Adcomm non sia vincolante, si tratta di un momento cruciale nel trentennale sforzo della Lilly di sviluppare un farmaco che rallenti la demenza. All’inizio della riunione, il direttore medico della Lilly, David Hyman, ha dichiarato che l’azienda ritiene che ci sia un “significativo allineamento” con la Fda sull’interpretazione dei dati di donanemab.
Una questione su cui la Fda dovrà pronunciarsi è se il trattamento con il farmaco di Lilly possa essere interrotto una volta che abbia mostrato un effetto. Nello studio di Lilly, i pazienti hanno smesso di ricevere donanemab una volta che le placche amiloidi, ritenute da alcuni causa della malattia, erano state in gran parte eliminate dal loro cervello. Biogen ed Eisai, invece, suggeriscono che il loro farmaco Leqembi, che distrugge l’amiloide, venga somministrato a tempo indeterminato.
Ma Kevin Krudys, revisore dell’efficacia clinica presso la Fda, ha dichiarato che vi è una “notevole incertezza” sulla quantità di amiloide da ridurre per ottenere benefici. Sebbene la Lilly abbia affermato che l’amiloide si riaccumula lentamente quando i pazienti interrompono l’assunzione di donanemab, Krudys ha osservato che i dati si riferiscono a un breve periodo dello studio dell’azienda e che la Lilly non ha incluso un gruppo di confronto adeguato.
La rimozione dell’amiloide nelle prime fasi della malattia sembra rallentare in misura modesta il declino cognitivo, ma può anche causare segni di emorragia e gonfiore cerebrale, noti come ARIA. Reisa Sperling, neurologa e ricercatrice clinica presso il Massachusetts General Hospital, ha affermato che l’ARIA sembra essere un effetto collaterale inerente all’intera classe di farmaci.
“È improbabile che saremo in grado di evitare completamente l’ARIA e di ottenere comunque la riduzione dell’amiloide che sembra essere necessaria per ottenere benefici clinici”, ha detto Sperling.
Si è discusso anche su come trattare i pazienti con il gene APOE4, che aumenta le probabilità di sviluppare l’Alzheimer. La presenza di questo gene aumenta notevolmente il rischio di ARIA, soprattutto se i pazienti hanno due copie del gene.Branagan ha dichiarato che l’FDA consiglierebbe vivamente di sottoporsi al test per il gene, ma non lo imporrebbe, in parte a causa delle numerose domande che può suscitare nei pazienti e nei loro familiari.
In conclusione
Secondo le stime, circa 6-7 milioni di persone negli Stati Uniti sono affette da Alzheimer. La malattia è una delle principali cause di morte e impone un tributo fisico, mentale ed emotivo immenso ai pazienti e a chi li assiste.È anche estremamente costosa. Una ricerca pubblicata sull’American Journal of Managed Care ha evidenziato come, nel 2022, i costi sanitari stimati associati al trattamento dell’Alzheimer fossero pari a 321 miliardi di dollari.
Per Lilly, l’approvazione sarebbe il coronamento di una missione decennale per immettere sul mercato un farmaco contro l’Alzheimer. L’azienda ci è andata vicina anni fa con un farmaco simile chiamato solanezumab, anche se gli insuccessi clinici hanno portato all’abbandono della terapia. A Wall Street, gli analisti prevedono che un’approvazione aggiungerebbe un altro prodotto di successo al portafoglio di Lilly, che è stato sostenuto dal successo del farmaco GLP-1 per l’obesità. All’inizio di marzo, secondo la società di investimenti Jefferies, la stima media degli analisti indicava che donanemab avrebbe generato quasi 3 miliardi di dollari di vendite annuali al suo picco.