Leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+), ponatinib può essere più efficace come trattamento di prima linea rispetto a imatinib
Nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+), l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) di nuova generazione ponatinib può essere più efficace come trattamento di prima linea rispetto al TKI di prima generazione imatinib quando combinato con la chemioterapia. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 PhALLCON, publicati di recente su JAMA.
In quest’analisi ad interim dello studio, il trattamento con ponatinib in combinazione con la chemioterapia a intensità ridotta ha prodotto un tasso di remissione completa con malattia minima residua (MRD) negativa alla fine dell’induzione significativamente più alto, e più che raddoppiato (+ 17,7%), rispetto a imatinib più la chemioterapia a intensità ridotta, in pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ di nuova diagnosi, con un profilo di sicurezza simile per i due trattamenti.
«Questi risultati di efficacia e sicurezza supportano il considerare ponatinib come TKI di prima linea in combinazione con la chemioterapia per pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ di nuova diagnosi», concludono gli autori, coordinati da Elias Jabbour, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.
Sulla scorta di questi risultati, il 19 marzo scorso la Food and drug administration ha concesso a ponatinib l’approvazione accelerata per questa indicazione.
Lo studio PhALLCON
Lo studio PhALLCON (NCT03589326) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 245 pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ di nuova diagnosi, arruolati fra il gennaio 2019 e il maggio 2022 in 77 centri.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con ponatinib (30 mg/die) oppure imatinib (600 mg/die), entrambi in combinazione con la chemioterapia a intensità ridotta, seguita da ponatinib o imatinib in monoterapia dopo il ciclo 20. Inoltre, la dose di ponatinib poteva essere ridotta a 15 mg nei pazienti che ottenevano una remissione completa con MRD negativa, nell’ottica di ottimizzare il profilo di sicurezza cardiovascolare del farmaco.
L’endpoint primario di questa analisi ad interim era il tasso di remissione completa (MR4, cioè un livello del trascritto BCR::ABL1 ≤ 0,01%) con MRD negativa, con la remissione completa mantenuta per almeno 4 settimane alla fine del terzo ciclo, mentre l’endpoint secondario chiave era la sopravvivenza libera da eventi (EFS).
Remissione completa con MRD negativa significativamente più frequente con ponatinib
Le caratteristiche di base dei partecipanti erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento. L’età mediana era di 54 anni e il 54,3% dei pazienti era di sesso femminile.
A un follow-up mediano di 20,1 mesi, il 41,5% dei pazienti nel braccio ponatinib e il 12,3% di quelli nel braccio imatinib erano ancora in trattamento nello studio. Il motivo più comune di interruzione è stato l’esecuzione del trapianto di cellule staminali (responsabile dell’interruzione nel 30,5% dei casi nel braccio ponatinib e nel 37% dei casi nel braccio imatinib).
Al termine dell’induzione, il tasso di remissione completa con MRD negativa è risultato significativamente superiore nel braccio assegnato a ponatinib rispetto al braccio di confronto: 34,4% contro 16,7% (rischio relativo [RR] 2,06; IC al 95% 1,19-3,56; P = 0,002).
Inoltre, la durata mediana della remissione completa con MRD-negativa non è stata raggiunta nel braccio trattato con ponatinib, mentre è risultata di 18 mesi nel braccio assegnato a imatinib.
Mediana di EFS ancora non raggiunta con ponatinib
Il tasso di risposta obiettiva alla fine dell’induzione è risultato del 93,9% nel braccio ponatinib e 97,5% nel braccio imatinib, ma il tempo mediano alla recidiva dopo la remissione completa non è stato raggiunto nel braccio ponatinib, mentre è risultato di 22,3 mesi nel braccio del TKI di prima generazione, al pari del tempo mediano al fallimento del trattamento, che non è stato raggiunto nel braccio sperimentale, mentre è risultato di 21,9 mesi nel braccio di confronto.
Tra i pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio, la percentuale di coloro che hanno ricevuto una successiva terapia antitumorale è risultata del 35% nel braccio assegnato al TKI di nuova generazione e 56,8% nel braccio trattato con il TKI di prima generazione.
Al momento dell’analisi, la mediana di EFS non era ancora stata raggiunta nel braccio ponatinib, mentre è risultata di 29 mesi nel braccio imatinib (HR 0,65; IC al 95%, 0,39-1,10). La mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata rispettivamente di 20 mesi e 7,9 mesi (HR 0,58; IC al 95% 0,41-0,83), mentre la mediana di sopravvivenza globale (OS) non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci (HR 0,76; IC al 95% 0,38-1,52).
Eventi occlusivi arteriosi rari e con frequenza simile nei due bracci
Il profilo di sicurezza è risultato comparabile nei due bracci di trattamento.
Il tasso di eventi avversi emergenti durante il trattamento di grado 3/4 è risultato dell’85,3% con ponatinib e 87,7% con imatinib.
Gli eventi avversi ematologici emergenti durante il trattamento di grado 3/4 più comuni sono stati diminuzione della conta piastrinica (63,2% e 58%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (53,4% e 49,4%) e diminuzione della conta dei neutrofili (49,1% e 45,7%).
Gli eventi avversi non ematologici di grado 3/4 più comuni sono stati, invece, aumento dell’alanina aminotransferasi (19% e 8,6%), ipertensione (12,3% e 6,2%), aumento delle lipasi (12,9% e 18,5%) e ipokaliemia (6,1% e 18,5%).
Da sottolineare che gli eventi occlusivi arteriosi sono stati infrequenti e hanno mostrato un’incidenza paragonabile nei due gruppi (2,5% e 1,2%).
Gli autori hanno riportato, invece, un decesso correlato al trattamento con imatinib.
Bibliografia
E. Jabbour, et al. Ponatinib vs imatinib in frontline Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia. A randomized clinical trial. JAMA. Published online May 9, 2024; doi:10.1001/jama.2024.4783. leggi