Colchicina efficace e sicura nel trattamento della malattia cardiovascolare aterosclerotica: arrivano nuovi risultati che lo confermano
Nuove intuizioni sulle modalità con cui la colchicina interrompe la pathway che contribuisce all’infiammazione arteriosa e nuovi studi clinici sul farmaco potrebbero aprire la strada a un maggiore uso dell’agente antinfiammatorio nei pazienti con o a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). È quanto hanno sostenuto alcuni ricercatori alla quarta conferenza annuale sul rischio cardiometabolico nelle condizioni infiammatorie che si è tenuta in aprile a New York.
La colchicina è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel giugno 2023 in una formulazione da 0,5 mg una volta al giorno con il marchio Lodoco per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) nei pazienti con malattia aterosclerotica accertata o con più fattori di rischio per malattie cardiovascolari (CVD). La formulazione di Lodoco è leggermente inferiore per dose rispetto alla formulazione da 0,6 mg che viene assunta due volte al giorno per la profilassi e il trattamento delle riacutizzazioni acute della gotta.
In una presentazione alla conferenza, Binita Shah, professoressa associata di medicina presso la New York University di New York City, direttrice della ricerca presso la NYU Langone Health Interventional Cardiology e uno dei principali ricercatori negli studi su Lodoco, ha spiegato come la via infiammatoria contribuisce all’aterosclerosi e ha fornito un aggiornamento su come la colchicina interrompe tale pathway.
«La colchicina attenua i marcatori infiammatori sui neutrofili in modo che abbiano meno probabilità di essere attratti dall’endotelio infiammato o leso, che rappresenterebbe il sito in cui la placca si sta accumulando o dove la placca si è rotta nel contesto di un attacco di cuore» ha detto Shah.
Azione antinfiammatoria sull’endotelio coronarico
Shah ha spiegato che il normale endotelio coronarico resiste all’adesione da parte dei leucociti circolanti, ma l’endotelio coronarico infiammato o danneggiato attrae quei neutrofili attraverso due tipi di selectina: la L-selectina sui neutrofili e la E-selectina sulle cellule endoteliali.
Questi neutrofili rilasciano quindi citochine infiammatorie tra cui l’interleuchina-1 beta (IL-1ß), che quindi innesca la produzione di IL-6 e, successivamente, la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), che contribuisce alla formazione della placca. «La colchicina influisce su questi percorsi con equilibrio tra sicurezza ed effetto sugli esiti clinici, in particolare per ridurre l’infarto miocardico (IM) ricorrente» ha specificato Shah.
I risultati dello studio CIRT hanno dimostrato che il metotrexato è inefficace nel bloccare la via antinfiammatoria mediata dall’adenosina, ha detto Shah, quindi concentrarsi sulla via IL-1ß-IL-6-hsCRP, che è nota per funzionare sulla base dei risultati dello studio CANTOS, potrebbe dare i suoi frutti. «È qui che la colchicina può potenzialmente svolgere un ruolo» ha sottolineato.
Shah ha citato un’analisi secondaria dello studio CANTOS in cui l’entità della riduzione di hsCRP era correlata a una riduzione dell’IM, dell’ictus o della morte cardiovascolare. L’analisi secondaria ha mostrato che i pazienti che hanno ricevuto canakinumab e hanno raggiunto hsCRP =/> 2 mg/L avevano un rischio inferiore non significativo del 5% e quelli che hanno raggiunto < 2 mg/L avevano un rischio inferiore statisticamente significativo del 25% rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo.
Lo studio pilota COPE-PCI ha dimostrato il beneficio di prendere come bersaglio le vie dell’interleuchina, ha osservato Shah. Ulteriori chiarimenti sul ruolo della colchicina nella gestione dei pazienti con sindrome coronarica acuta possono venire da altri due studi randomizzati attualmente in corso: POPCORN che sta valutando la colchicina per ridurre i MACE dopo un intervento chirurgico non cardiaco e CLEAR SYNERGY che sta valutando il momento migliore per la terapia con colchicina dopo un IM acuto.
Shah ha presentato i dati preliminari del suo gruppo da un sottostudio di CLEAR SYNERGY sui biomarcatori dei neutrofili che ha isolato i neutrofili da pazienti che avevano un IM acuto. «Li abbiamo trattati con varie dosi di colchicina e abbiamo dimostrato che l’interazione tra i neutrofili trattati e le cellule endoteliali era molto più bassa; erano meno adesivi alle cellule endoteliali quando veniva somministrata la colchicina» ha riportato Shah nella sua presentazione.
Shah ha aggiunto che la colchicina ha anche ridotto la chemiotassi dei neutrofili e l’attivazione dei neutrofili e potenzialmente ha inibito gli inflammasomi, diminuendo la produzione di IL-1ß. Inoltre, è stato dimostrato che la colchicina non colpisce solo le piastrine, quanto piuttosto le piastrine nel sito dell’infiammazione o della rottura della placca, ha aggiunto Shah. «Alle dosi attualmente utilizzate, la colchicina non inibisce l’attività piastrinica da sola, quindi non abbiamo mai visto un aumento degli eventi emorragici, ma smorza la capacità dei neutrofili di attaccarsi a una piastrina che potrebbe contribuire a un coagulo» ha precisato.
«Ci sono diversi studi, sia retrospettivi in coorti di pazienti con gotta che prospettici in coorti di pazienti con CVD, che mostrano tutti costantemente un dato, ovvero che la colchicina continua a ridurre il rischio di avere un IM ricorrente in pazienti che hanno CVD o sono ad alto rischio di avere CVD» ha aggiunto Shah. «Penso che sia molto utile sapere che non si tratta di un solo studio – non è solo un colpo di fortuna, potenzialmente un gioco d’azzardo – ma di più studi che mostrano costantemente la stessa fatto: che c’è un rischio ridotto di IM acuto».
Scarsa adozione dalla comunità cardiologica
Nonostante questa evidenza, cardiologi e reumatologi sono stati lenti a utilizzare la colchicina per i pazienti a rischio di eventi cardiovascolari, ha detto Michael Garshick, che ha partecipato alla conferenza ed è direttore del programma di cardio-reumatologia presso la NYU Langone.
Quello che Shah ha davvero evidenziato, afferma Garshick, «è che per un certo numero di anni abbiamo avuto diversi studi clinici che dimostravano il beneficio della colchicina a basso dosaggio per prevenire eventi cardiovascolari aterosclerotici e tuttavia, nonostante questi e che ora ci sia un’indicazione a utilizzare la colchicina a basso dosaggio per ridurre le CVD, stiamo ancora lottando affinché questo farmaco venga adottato dalla comunità cardiologica generale per trattare i pazienti ad alto rischio».
«C’è ancora del lavoro da fare per dimostrare che dobbiamo rompere queste barriere» ha aggiunto Garshik. Parte della confusione che circonda l’uso della colchicina per l’ASCVD può essere attribuita alla dose da 0,5 mg approvata per le CVD rispetto alla dose da 0,6 mg approvata da tempo per la gotta, ha detto. «Le persone sono generalmente confuse: va bene usare la dose da 0,6 mg?» ha detto Garshik.
I potenziali effetti collaterali gastrointestinali possono essere un altro fattore preoccupante, anche se, ha aggiunto, «non abbiamo visto complicazioni importanti». Un altro problema potrebbe essere la polifarmacia in molti di questi pazienti, ha osservato.
Garshick è d’accordo con Shah sul fatto che le prove esistenti a sostegno dell’uso della colchicina per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari sono forti, ma ne verranno fuori altre. «Penso che ci saranno dati in evoluzione che lo supporteranno» ha affermato.
Fonte:
Shah B, et al. 4th Annual Cardiometabolic Risk in Inflammatory Conditions: Emerging Insights and Treatment of Inflammation in Cardiovascular Disease. New York, 2024.