Psoriasi a placche da moderata a grave: ottimi risultati con ESK-001, un inibitore orale sperimentale della tirosina chinasi 2
Tra i pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave, una percentuale significativamente superiore rispetto al placebo ha migliorato di almeno il 75% la gravità della malattia dopo 12 settimane di trattamento con ESK-001, un inibitore orale sperimentale della tirosina chinasi 2, come evidenziato dai risultati dello studio di fase II STRIDE presentati al congresso 2024 dell’American Academy of Dermatology (AAD).
ESK-001 è un inibitore orale allosterico altamente selettivo della tirosina chinasi 2 (TYK2) in fase di sviluppo, con una maggiore selettività per TYK2 rispetto a JAK1 in confronto ai trattamenti o alle terapie attualmente disponibili, in grado di ridurre la segnalazione attraverso diversi recettori delle citochine, inclusi quelli per l’interleuchina (IL)-12, IL-23 e l’interferone (IFN)-alfa.
Lo studio STRIDE ha arruolato 228 adulti affetti da psoriasi (età media 48 anni) con un punteggio PASI (Psoriasis Area Severity Index) medio di 17,8 al basale, randomizzati a ricevere una di cinque dosi di ESK-001 oppure placebo. Quasi il 70% dei pazienti era di sesso maschile, l’82,5% era bianco, quasi il 6% asiatico e circa il 4% nero.
Riduzione dose-dipendente della gravità della psoriasi
La percentuale di soggetti che hanno raggiunto una riduzione del PASI di almeno il 75% rispetto al basale (PASI 75) a 12 settimane, l’endpoint primario, variava dal 19,4% tra quelli esposti alla dose più bassa (10 mg al giorno) al 56,4% tra quelli trattati con 20 mg due volte al giorno e 40 mg una volta al giorno e al 64,1% nel gruppo 40 mg due volte al giorno, la dose più alta valutata, rispetto allo 0% con il placebo.
Inoltre, il 38,5% e il 15,4% dei trattati con la dose più alta ha raggiunto rispettivamente una risposta PASI 90 e PASI 100 a 12 settimane, statisticamente significative in confronto al placebo, secondo i risultati presentati al congresso da Kim Papp, dermatologo e presidente di Probity Medical Research, a Waterloo, Ontario, e ricercatore dello studio.
Sono stati osservati anche miglioramenti nei punteggi dello static Physician’s Global Assessment (sPGA), un endpoint secondario, compreso il 59% dei pazienti trattati con la dose più alta (40 mg due volte al giorno) che ha raggiunto un punteggio sPGA di 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) a 12 settimane.
Alla dose di 40 mg due volte al giorno, i dati di sequenziamento dell’RNA di ESK-001 hanno mostrato la massima inibizione del target sia nelle biopsie plasmatiche che cutanee.
Il trattamento è stato generalmente sicuro e ben tollerato con tutte le dosi testate e la maggior parte degli eventi avversi emersi dal trattamento sono stati da lievi a moderati e autolimitati. I più frequenti includevano cefalea e rinofaringite (riportati anche nel gruppo placebo) e infezioni del tratto respiratorio superiore. Non sono stati segnalati casi di eventi avversi gravi correlati al trattamento e non sono stati segnalati casi di MACE (eventi avversi cardiovascolari maggiori), infezioni gravi, trombosi correlate al trattamento o risultati di laboratorio o ECG preoccupanti.
«Da quando ho iniziato la mia pratica clinica anni fa, sono stato testimone delle sfide affrontate dai pazienti affetti da psoriasi. Vedo e sento l’impatto molto negativo della malattia sulla loro qualità di vita» ha commentato Papp. «Trattamenti orali ben tollerati e sicuri con efficacia simile a quella dei biologici rappresenterebbero una vera innovazione nel trattamento della psoriasi. Sono entusiasta della possibilità che gli inibitori di TYK2 raggiungano questo obiettivo».
Aumento significativo delle risposte PASI nel tempo
Nello studio di estensione in aperto in corso, che valuta ESK-001 alle dosi di 40 mg una volta al giorno e 40 mg due volte al giorno, i dati preliminari a 16 settimane di trattamento mostrano aumenti significativi nelle risposte PASI nel tempo, con la maggior parte dei pazienti (90%) che ha raggiunto la risposta PASI 75 alla dose di 40 mg due volte al giorno, oltre a un profilo di sicurezza favorevole e continuativo. Questi dati supportano l’avvio pianificato degli studi clinici di fase III nella psoriasi a placche da moderata a grave nella seconda metà del 2024.
Come riportato dalla compagnia sviluppatrice Alumis, ESK-001 è in fase di valutazione anche in uno studio di fase IIb (LUMUS) su pazienti con lupus eritematoso sistemico e in un trial proof-of-concept di fase II (OPTYK-1) su pazienti con uveite non infettiva.