ARB882, un inibitore sperimentale della proteina di trasporto 1 dell’acido urico (URAT1), capace di mantenere la riduzione dell’uricemia per un anno in pazienti con gotta tofacea
risultati della fase di estensione a 6 mesi di uno studio di fase 2, presentato nel corso del congresso EULAR a Vienna, hanno documentato la capacità di AR882, un inibitore sperimentale della proteina di trasporto 1 dell’acido urico (URAT1), di mantenere la riduzione dell’uricemia per un anno intero in pazienti con gotta tofacea. Se confermati in fase 3, tali risultati potrebbero prefigurare un prossimo ampliamento delle opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento della gotta.
Cosa sono i farmaci uricosurici
I farmaci inibitori di URAT1, detti anche farmaci uricosurici, sono degli agenti farmacologici che, a differenza di allopurinolo e febuxostat, aumentano l’escrezione renale di acido urico anziché bloccarne la produzione.
Il meccanismo d’azione di queste molecole non rappresenta una novità assoluta, dato che esistono già farmaci come benzbromarone e lesinurad che bloccano URAT1. Questi ultimi, tuttavia, hanno dato problemi di safety che li rendono, di fatto inaccessibili, al punto che uno di questi (lesinurad) è stato ritirato dal commercio negli Usa per problemi legati alle scarse vendite.
Sul territorio nord-americano è disponibile, inoltre, un terzo inibitore di URAT1, il probenecid, che però richiede un dosaggio più elevato nei pazienti con insufficienza renale, una comorbidità comune nella gotta.
Con AR882, l’obiettivo di Arthrosi Therapeutics, l’azienda biofarmaceutica Usa che ha messo a punto il nuovo farmaco candidato nel trattamento della gotta, è stato quello di mettere a punto un nuovo farmaco uricosurico più sicuro ed efficace nei pazienti con malattie renali, una comorbidità comune nella gotta.
Studio di estensione con AR882
Background
Lo scorso anno, al congresso EULAR tenutosi a Milano, erano stati presentati i dati di fase 2 di uno studio che aveva documentato, come L’assunzione per 3 mesi di AR882, fosse stata in grado di ridurre nell’80% dei pazienti con gotta i livelli di uricemia al di sotto delle soglie raccomandate (sotto i 5 o i 4 mg/dl) per una migliore riduzione delle recidive e dei tofi. AR882 era risultato ben tollerato, e i pazienti affetti da comorbilità non avevano avuto bisogno di aggiustamenti nella gestione della malattia.
Nel corso del congresso ACR, alla fine dello scorso anno, invece, erano stati presentati due studi di fase 2 sull’impiego di questo farmaco candidato nella gotta.
Nel primo di questi (prosecuzione del trial presentato a Milano, con dati a 6 mesi), AR882 aveva ridotto l’uricemia del 40%-60%, in modo dose-dipendente, nel corso di un periodo di trattamento di 12 settimane, mentre il gruppo placebo non aveva mostrato sostanzialmente alcun cambiamento di questo biomarcatore chiave.
Nel secondo studio, invece, i ricercatori si erano concentrati su pazienti affetti da gotta con tofi significativi, forse il sintomo più importante per il paziente dopo il dolore. I risultati a 6 mesi avevano confermato l’effetto ipouricemizzante e la capacità di AR882 di ridurre efficacemente le dimensioni e, quasi in un terzo dei pazienti, il numero di tofi.
I nuovi dati su AR882 presentati al congresso EULAR provengono dal secondo dei due studi randomizzati di fase 2 presentati lo scorso novembre in occasione del congresso ACR – e si riferiscono, nello specifico, allo studio sui tofi che comprendeva una fase di estensione di pari durata.
Disegno dello studio
I pazienti reclutati nello studio originario erano stati randomizzati in tre bracci di trattamento:
– monoterapia con AR882 a 75 mg/die
– monoterapia con allopurinolo
– terapia di combinazione combinazione con entrambi (in questo gruppo il dosaggio di AR882 è stato ridotto a 50 mg/die).
Era richiesto almeno un tofo misurabile allo screening. Dopo aver completato la fase iniziale di randomizzazione di 6 mesi, i pazienti assegnati alla monoterapia con allopurinolo sono stati invitati a trattamento aggiuntivo con AR882 a 75 mg/die, mentre gli altri bracci hanno proseguito come prima nella fase di estensione.
Risultati principali
L’analisi primaria a 6 mesi aveva mostrato riduzioni significativamente maggiori dell’uricemia nei due bracci contenenti AR882 rispetto al gruppo che assumeva solo allopurinolo.
Durante la fase di estensione, le riduzioni sono state mantenute nel tempo e i pazienti a cui è stato aggiunto l’inibitore di URAT1 all’allopurinolo hanno registrato ulteriori riduzioni dei livelli di uricemia, tanto che al mese 12 ciascun gruppo mostrava sostanzialmente la stessa risposta al trattamento assegnato.
Le riduzioni dei tofi osservate a 6 mesi sono diventate più marcate dopo i 6 mesi della fase di estensione dello studio originario, con i miglioramenti di entità maggiore osservati con la monoterapia con AR882, con una riduzione del volume di 13,3 cm3, anche se la combinazione di allopurinolo e AR882 a 75 mg/die si è piazzata ad un passo dal risultato precedente (-10,6 cm3).
Un trend simile è stato osservato per il volume totale dei cristalli, con i gruppi a dosaggio più elevato di AR882 che hanno registrato riduzioni medie di circa 26 cm3.
Riassumendo
In conclusione, il trattamento per 12 mesi con AR882 in pazienti con gotta tofacea è risultato associato ad una riduzione sicura ed efficace dell’uricemia, una risoluzione continua del tofo e la dissoluzione del volume totale dei cristalli rispetto al trattamento iniziale di 6 mesi.
AR882, pertanto, sembra assicurare un’efficacia e una safety migliori rispetto alle terapie esistenti nel trattamento dei pazienti con gotta, compresi quelli con depositi di cristalli sia clinicamente visibili che subclinici.
E’ auspicabile che i risultati dello studio di fase 3, attualmente in corso, confermino quanto fino ad ora è già stato osservato negli studi di fase 2.
Bibliografia
Keenan RT, et al “AR882, a novel and selective URAT1 inhibitor, significantly reduced tophi in patients with chronic gouty arthritis: results of 12-month outcome from a global trial using digital caliper measurements and dual energy computed tomography” EULAR 2024; POS0268