Olezarsen, un oligonucleotide antisenso che mirato all’mRNA per l’apolipoproteina C-III, ha abbassato i trigliceridi a 6 mesi in pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare
Olezarsen, un oligonucleotide antisenso che mirato all’mRNA per l’apolipoproteina C-III, ha abbassato i trigliceridi a 6 mesi in pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare senza eccessivi eventi avversi. Sono questi i risultati dello studio di fase 3 BALANCE condotti con olezarsen in pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare (FCS). Questi risultati sono stati presentati a Las Vegas, alle sessioni scientifiche della National Lipid Association (NLA), ed erano stati precedentemente pubblicati sul “New England Journal of Medicine”.
La FCS è una malattia genetica rara che causa grave ipertrigliceridemia e i pazienti con essa sono a rischio drammaticamente aumentato di pancreatite acuta e non rispondono ai trattamenti convenzionali per abbassare i trigliceridi, ha detto Christie M. Ballantyne, direttore della sezione di ricerca cardiovascolare e professore di medicina presso il Baylor College of Medicine di Houston, durante una presentazione.
Lo studio ha incluso 66 pazienti con FCS geneticamente identificata e trigliceridi a digiuno =/> 880 mg/dl ed è stato progettato per includere almeno il 65% dei pazienti che avevano avuto almeno un evento di pancreatite acuta entro 10 anni dall’arruolamento.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a olezarsen 50 mg (età media, 43 anni; 71% donne), olezarsen 80 mg (età media, 48 anni; 50% donne) o placebo (età media, 44 anni; 52% donne) una volta ogni 4 settimane. I livelli di trigliceridi al basale erano in media superiori a 2600 mg/dl. L’endpoint primario era il livello di trigliceridi a digiuno a 6 mesi.
Oligonucleotide antisenso di nuova generazione a dosaggio più basso
«Rispetto a volanesorsen, olezarsen è un farmaco di seconda o terza generazione, migliorato, con dosaggi più bassi utilizzati in questo studio, 50 mg o 80 mg una volta al mese contro 300 mg settimanali» ha detto Ballantyne durante la presentazione. «Finisce per essere più specifico».
Nonostante una raccomandazione del comitato consultivo a favore, la FDA ha rifiutato di approvare per i pazienti con FCS a causa delle preoccupazioni sul rischio di trombocitopenia e altri eventi avversi.
A 6 mesi, i pazienti a cui era stato assegnato olezarsen 80 mg avevano livelli di trigliceridi più bassi rispetto a quelli assegnati al placebo (differenza media dei minimi quadrati [LSMD], -43,5%; P < 0,001), mentre quelli assegnati a olezarsen 50 mg avevano livelli di trigliceridi numericamente (ma non significativamente) più bassi rispetto al gruppo placebo (LSMD, -22,4%; P = 0,077), ha detto Ballantyne, attualmente presidente dell’NLA.
Diminuzione di ApoC-III a digiuno a 6 mesi
Entrambi i gruppi olezarsen avevano livelli più bassi di ApoC-III a digiuno a 6 mesi rispetto al gruppo placebo (LSMD per olezarsen 50 mg vs. placebo, -65,5%; LSMD per olezarsen 80 mg rispetto al placebo, -73,7%), è stato specificato da Ballantyne.
Il tempo al primo evento di pancreatite è stato più lungo nei gruppi olezarsen rispetto al gruppo placebo, ha aggiunto Ballantyne, facendo notare che sette pazienti nel gruppo placebo avevano avuto 11 eventi di pancreatite rispetto a un paziente che ha avuto un evento in ciascuno dei gruppi olezarsen (RR medio per i gruppi olezarsen aggregati rispetto al gruppo placebo = 0,12; IC 95% 0,022-0,656).
Non ci sono stati eventi avversi gravi correlati al farmaco in nessun gruppo e il tasso di eventi avversi gravi era più alto nel gruppo placebo rispetto ai gruppi olezarsen, ha sottolineato Ballantyne.
«La sicurezza è stata molto migliorata rispetto alla versione precedente, volanesorsen» ha osservato Ballantyne durante la presentazione. «Ci sono state meno reazioni al sito di iniezione, non ci sono stati cambiamenti significativi per quanto riguardanti il fegato e, soprattutto, non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi nella conta piastrinica o nelle misure della funzionalità epatica e renale».
«Questo è importante» ha commentato «perché quello che abbiamo visto è che quando si somministra una dose elevata di qualcosa che non è specifico per il fegato, si finisce per avere alcuni pazienti che sviluppano trombocitopenia. Qui si vede l’efficacia senza gli effetti collaterali». È il bello della biotecnologia, ha affermato.
I messaggi principali
• Olezarsen ha abbassato i livelli dei trigliceridi a 6 mesi in pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare.
• Il profilo di sicurezza di olezarsen era molto migliore di quello di volanesorsen, un farmaco precedente.
Bibliografia
Stroes ESG, Alexander VJ, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Olezarsen, Acute Pancreatitis, and Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1781-1792. doi: 10.1056/NEJMoa2400201. leggi