Nei pazienti con iperlipidemia mista, riduzione sicura dei trigliceridi con zodasiran e plozasiran, due nuovi piccoli RNA interferenti
Due nuove terapie a base di piccoli RNA interferenti (siRNA), ciascuna mirata a diversi geni coinvolti nella regolazione delle lipoproteine ricche di trigliceridi, hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci nei pazienti con iperlipidemia mista, come dimostrano due studi di fase IIb che sono stati presentati al meeting della European Atherosclerosis Society a Lione, in Francia, e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.
Inibizione dei geni ANGPTL3 e APOC3
Zodasiran, che interrompe l’espressione di ANGPTL3, ha ridotto significativamente i livelli di trigliceridi e ridotto i livelli di colesterolo non-HDL e apolipoproteina B (apoB) a 24 settimane nello studio ARCHES-2 in pazienti con iperlipidemia mista. Nello studio MUIR, plozasiran, un siRNA terapeutico che riduce l’espressione di APOC3, ha anche ridotto significativamente i livelli di trigliceridi, così come i livelli di apoB, in una gamma di dosi e programmi di dosaggio.
I due studi di fase IIb giustificano studi sugli esiti cardiovascolari su larga scala, secondo i ricercatori. «I dati sembrano molto promettenti» ha detto Christie Ballantyne, del Baylor College of Medicine di Houston e ricercatrice principale dello studio MUIR. Robert Rosenson, dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York, che ha guidato ARCHES-2 con zodasiran, ha detto che attualmente ci sono trattamenti limitati per i pazienti con iperlipidemia mista.
«La terapia di prima linea sono le statine, che possono abbassare i trigliceridi da circa il 22% a forse il 40% con alte dosi di atorvastatina», ha aggiunto Rosenson. «Le terapie senza statine sono state valutate per l’abbassamento dei trigliceridi. Tuttavia, quegli studi con i fibrati e le capsule di olio di pesce per abbassare i trigliceridi non sono riusciti a ridurre gli eventi cardiovascolari. Ciononostante, i fibrati rimangono la seconda classe più prescritta di terapia ipolipemizzante in tutto il mondo».
Brian Bergmark, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, che non è stato coinvolto in questi studi ma ha condotto diversi studi con oligonucleotidi antisenso (ASO) mirati ad APOC3 e ANGPTL3, ha affermato che i risultati suggeriscono obiettivi di medicina personalizzata ampliati per i pazienti con metabolismo lipidico disfunzionale.
«Siamo vicini ad avere numerosi modi per farlo e penso che sarà davvero positivo per i pazienti», ha affermato. A differenza dei pazienti con iperlipidemia grave che hanno bisogno di abbassare i trigliceridi per ridurre il rischio di pancreatite acuta, questo non è il caso per quelli con iperlipidemia mista, ha aggiunto.
«Stiamo guardando a questo come a un percorso per ottenere altri risultati clinicamente significativi, sia riducendo il rischio di infarto miocardico, ictus, arteriopatia periferica, e forse anche abbassando il contenuto di grasso epatico. In questo caso, i trigliceridi non sono al centro dell’attenzione, quanto gli altri parametri».
Bergmark ha detto che una delle questioni scientifiche in sospeso è se la riduzione delle lipoproteine ricche di trigliceridi con un farmaco che abbassa l’apolipoproteina B si tradurrà in una riduzione del rischio cardiovascolare. «In realtà non è noto», ha affermato.
Un editoriale di accompagnamento di Pradeep Natarajan, del Massachusetts General Hospital di Boston, ha affermato che questi nuovi studi evidenziano l’importanza di studiare diverse popolazioni per identificare varianti genetiche eccezionali, come PCSK9, APOC3 e ANGPTL3.
Sia APOC3 che ANGPTL3 sono stati trovati attraverso studi di associazione sull’intero genoma in cui i ricercatori hanno identificato popolazioni con varianti di perdita di funzione che avevano bassi trigliceridi e una minore incidenza di malattie cardiovascolari. APOC3 è un regolatore chiave nel metabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi mentre ANGPTL3 regola lipidi e lipoproteine, compreso il metabolismo dei trigliceridi, inibendo la lipoproteina lipasi, la lipasi endoteliale e l’assorbimento delle lipoproteine epatiche.
Lo studio MUIR
Lo studio MUIR di 48 settimane ha incluso 353 uomini e donne (età media 61 anni) con iperlipidemia mista, che è stata definita come un livello di trigliceridi compreso tra 150 e 499 mg/dL e colesterolo LDL =/>70 mg/dL o colesterolo non HDL =/> 100 mg/dL. I pazienti sono stati randomizzati a un’iniezione sottocutanea di plozasiran 10 mg, 25 mg o 50 mg o placebo il giorno 1 e alla settimana 12, mentre un’altra coorte ha ricevuto plozasiran 50 mg il giorno 1 e a 24 settimane.
Al basale, il livello medio di trigliceridi era di 244 mg/dL (2,75 mmol/L) e il colesterolo LDL medio a digiuno era di 103 mg/dL. Più del 90% dei pazienti nei cinque bracci dello studio sono stati trattati con statine, poco più della metà ha ricevuto una statina ad alta intensità e il 14% ha assunto fibrati. L’uso di altri agenti, tra cui icosapent etilico e altri acidi grassi omega-3, era poco frequente. Circa il 60% dei pazienti aveva il diabete.
I livelli di trigliceridi a digiuno alla settimana 24, l’endpoint primario dello studio, sono diminuiti del 49,8% con la dose da 10 mg, del 56,0% con la dose da 25 mg e del 62,4% con la dose da 50 mg. Per coloro che hanno ricevuto plozasiran ogni 24 settimane, i trigliceridi a digiuno rispetto al placebo sono diminuiti del 44,2%.
Anche i livelli di APOC3 sono diminuiti in modo significativo, fino al 78,5% con la dose trimestrale di 50 mg, e il colesterolo non HDL è diminuito del 16,7% con la dose da 10 mg fino al 24,2% con la dose trimestrale di 50 mg. Ci sono state anche riduzioni significative dell’apoB e del colesterolo residuo.
«Il colesterolo LDL non cambia molto, è sceso un po’ alla nostra dose massima, ma ciò che è interessante è che la riduzione del colesterolo non HDL è guidata da una riduzione del colesterolo remnant, non del colesterolo LDL», ha detto Ballantyne. Non c’era alcun rischio significativo di eventi avversi gravi con plozasiran rispetto al placebo, ma i ricercatori hanno osservato un peggioramento del controllo glicemico con la dose da 50 mg.
Lo studio ARCHES-2
In ARCHES-2 i ricercatori hanno randomizzato 204 uomini e donne (età media 61 anni) con iperlipidemia mista a iniezioni sottocutanee di zodasiran 50 mg, 100 mg o 200 mg o placebo il giorno 1 e alla settimana 12. Il livello medio di trigliceridi era simile a quello dello studio MUIR (media 246 mg/dL) e il livello medio di colesterolo LDL era di 97 mg/dL. Quasi tutti i pazienti sono stati trattati con statine, con il 37% che ha ricevuto statine ad alta intensità e il 21% è stato trattato anche con fibrati.
A 24 settimane, zodasiran ha ridotto i livelli di trigliceridi del 51%, 57% e 63% con le dosi da 50, 100 e 200 mg, rispettivamente, rispetto al placebo. I livello di ANGPTL3 sono diminuiti parallelamente ai livelli di trigliceridi, mentre un’analisi esplorativa ha mostrato che anche i livelli di colesterolo residuo sono diminuiti con il trattamento. Allo stesso modo, ci sono state riduzioni del colesterolo LDL e dell’apoB.
«I livelli di trigliceridi erano l’endpoint primario, ma in termini di aterosclerosi, il colesterolo remnant, che è sceso fino all’82%, contiene cinque volte più colesterolo per particella rispetto a una particella LDL» ha detto Rosenson. «Finora, non abbiamo avuto strumenti, in termini di agenti farmacologici, per testare l’ipotesi del colesterolo residuo. Quindi, il fatto che si stia riducendo il colesterolo remnant e abbassando l’apolipoproteina B, la principale proteina delle lipoproteine aterogeniche, del 22% è incoraggiante».
Non c’è stata differenza negli eventi avversi tra il trattamento e il placebo, ma le infezioni del tratto urinario sono state più comuni nei pazienti trattati con zodasiran 200 mg. Tuttavia, ha detto Rosenson, c’erano più pazienti con diabete nel gruppo da 200 mg e le infezioni del tratto urinario erano limitate alle persone con diabete accertato con il peggior controllo glicemico.
Preoccupazioni di epatotossicità
Negli ultimi anni diversi agenti hanno visto diversi agenti non riuscire a colpire in modo sicuro e con successo i trigliceridi. Nell’ampio studio PROMINENT, il trattamento di pazienti con diabete di tipo 2, ipertrigliceridemia da lieve a moderata e bassi livelli di colesterolo HDL condotto con pemafibrato non è riuscito a ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori. Nello studio, il pemafibrato ha abbassato i trigliceridi, ma ha aumentato il colesterolo LDL e ha aumentato modestamente i livelli di apoB.
Vupanorsen, un ASO diretto ad ANGPTL3, ha riscontrato problemi nello studio TRANSLATE-TIMI 70 condotto da Bergmark e colleghi quando i ricercatori hanno riscontrato significativi problemi di sicurezza, tra cui l’epatotossicità, in particolare alle dosi più elevate, ed è stato interrotto il suo sviluppo. Volanesorsen, un altro ASO mirato ad APOC3, ha ridotto i livelli di trigliceridi nei pazienti con chilomicronemia familiare, ma non è mai stato approvato negli Stati Uniti a causa dei rischi di trombocitopenia.
Rosenson ha detto che vupanorsen ha aumentato gli enzimi epatici e ha aumentato notevolmente il grasso epatico. Date queste preoccupazioni, hanno esaminato la frazione di grasso epatico nelle persone con steatosi basale (frazione di grasso epatico > 8%). In questi pazienti, i ricercatori hanno visto una diminuzione dose-dipendente del grasso epatico, fino al 27% con la dose da 200 mg.
«Questo è importante perché più alti sono i livelli di trigliceridi, maggiore è la probabilità, o maggiore è la prevalenza, della steatosi epatica metabolica», ha detto. «quando si pensa alle terapie che abbassano i trigliceridi, ANGPTL3 e APOC3, si deve pensare ad altre pathway. Zodasiran ha effetti più favorevoli sull’apolipoproteina B e sul colesterolo LDL, e quindi è necessario pensare alle condizioni di comorbilità. Questi pazienti con iperlipidemia mista con diabete soffrono anche di steatosi epatica». Mentre l’azienda si sta concentrando sui risultati cardiovascolari nello studio di fase III, c’è la possibilità che il farmaco possa anche migliorare la funzione epatica, ha detto Rosenson.
Strategie di sviluppo
Ballantyne ha detto che con i risultati positivi di questi due studi, entrambi con composti prodotti da Arrowhead Pharmaceuticals, c’è l’intrigante possibilità di condurre uno studio randomizzato su tre fronti di plozasiran rispetto a zodasiran rispetto a placebo in pazienti con iperlipidemia mista.
«Invece di fare uno studio contro il placebo e un altro contro il placebo, cosa succede se li guardiamo entrambi?» Un portavoce di Arrowhead Pharmaceuticals ha detto che l’azienda sta pensando al modo migliore per affrontare lo studio sugli esiti cardiovascolari, ma che non ha ancora deciso la direzione che prenderà.
«Speriamo di finalizzare la strategia, il disegno e il piano nei prossimi mesi», ha detto il portavoce. «Pensiamo che un disegno a tre bracci possa essere un’opzione innovativa, ma come abbiamo detto, stiamo ancora aspettando un feedback dalle autorità di regolamentazione su una proposta specifica, che non abbiamo divulgato pubblicamente, prima di scegliere con quale agente, disegno, popolazione di pazienti – e così via – andare avanti».
Fonti:
Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 May 29. doi: 10.1056/NEJMoa2404147. Epub ahead of print. leggi
Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 May 28. doi: 10.1056/NEJMoa2404143. Epub ahead of print. leggi
Natarajan P. Exceptional Genetics, Generalizable Therapeutics, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2024 May 29. doi: 10.1056/NEJMe2405647. Epub ahead of print. leggi