Il trattamento con l’anticorpo anti-sclerostina setrusumab ha continuato a ridurre in modo significativo l’incidenza di fratture nei pazienti con osteogenesi imperfetta
Con un comunicato stampa, Ultragenyx Pharmaceutical Inc. e Mereo BioPharma Group plc hanno annunciato i risultati positivi a 14 mesi della parte di Fase 2 dello studio di Fase 2/3 ORBIT, dimostrando che, alla data di chiusura dei dati prevista per il 24 maggio 2024, il trattamento con l’anticorpo anti-sclerostina setrusumab ha continuato a ridurre in modo significativo l’incidenza di fratture nei pazienti con osteogenesi imperfetta con almeno 14 mesi di follow-up. Il trattamento con setrusumab ha inoltre determinato miglioramenti continui e significativi della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare al mese 12 senza evidenza di plateau.
L’ampia riduzione del tasso annuo di fratture confermate a livello radiografico, precedentemente riportata nei pazienti trattati per un minimo di 6 mesi, è stata mantenuta nei pazienti trattati per almeno 14 mesi con un elevato grado di significatività statistica.
Il tasso mediano annualizzato di fratture confermate radiograficamente in tutti i 24 pazienti nei 2 anni precedenti il trattamento era pari a 0,72. Dopo un periodo medio di durata del trattamento di 16 mesi, il tasso mediano annualizzato di fratture si è ridotto del 67% (p=0,0014; n=24). Il tasso di fratture annualizzato escludeva le fratture vertebrali morfometriche e le fratture delle dita delle mani e dei piedi, del cranio e del viso, in linea con l’endpoint primario di efficacia dello studio di fase 3.
“Tutte le indicazioni indicano che il trattamento con setrusumab sta ottenendo gli effetti sperati, riducendo in modo sicuro l’incidenza di fratture e migliorando la BMD nei pazienti con osteogenesi imperfetta”, ha dichiarato Gary S. Gottesman, MD, Professore di Pediatria e Medicina, Washington University School of Medicine. “L’anticorpo anti-sclerostina sembra efficace anche a distanza di un anno e, cosa notevole, i pazienti continuano a ottenere miglioramenti misurabili, il che suggerisce la possibilità di osservare una risposta costante nel lungo termine”.
La riduzione dei tassi annualizzati di fratture è risultata associata ad incrementi continui clinicamente significativi della BMD. I test condotti a 12 mesi hanno dimostrato che il trattamento con setrusumab ha determinato un incremento medio della BMD a livello della colonna lombare rispetto al basale del 22% (p<0,0001, n=19) in tutti i gruppi di età (da 5 a < 26 anni), un ulteriore miglioramento rispetto al 14% osservato a 6 mesi di trattamento.
Questo aumento della BMD si riflette nella variazione del punteggio medio di BMD della colonna lombare dal basale di -1,73 a -0,49 a 12 mesi in tutti i gruppi di età, con una sostanziale normalizzazione del punteggio Z di +1,25 (p<0,0001, n=18). Questo risultato è ulteriormente migliorato rispetto alla variazione media del punteggio Z a 6 mesi di +0,85. I miglioramenti osservati relativi alla BMD e ai punteggi Z sono risultati significativi e coerenti in tutti i sottotipi di osteogenesi imperfetta studiati.
“Il miglioramento continuo e clinicamente significativo della BMD suggerisce che si sta creando un osso nuovo e più forte che ha portato a un’importante riduzione delle fratture in tutte le fasce d’età e in tutti i tipi di osteogenesi imperfetta”, ha dichiarato Eric Crombez, MD, Chief Medical Officer di Ultragenyx. “Con gli studi di fase 3 ORBIT e COSMIC, attendiamo con ansia siamo di portare questo potenziale nuovo trattamento ad un numero più ampio di pazienti affetti da osteogenesi imperfetta”.
Alla data del cut-off dei dati, non sono stati documentati eventi avversi gravi correlati al trattamento. Gli eventi avversi segnalati sono stati generalmente coerenti con quelli osservati nello studio ASTEROID, con eventi correlati all’infusione e cefalea che sono risultati essere gli eventi avversi più comuni correlati al farmaco in studio. Al momento del cut-off dei dati, non sono state segnalate reazioni di ipersensibilità legate a setrusumab.
Dati più dettagliati a 14 mesi saranno presentati in occasione dei prossimi congressi scientifici dedicati a questa area terapeutica.
Informazioni su setrusumab
Setrusumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la sclerostina, un regolatore negativo della formazione ossea. E’ noto come il blocco della sclerostina aumenti la formazione di nuovo osso, la densità minerale ossea e la forza ossea nell’osteogenesi imperfetta.
In modelli murini di osteogenesi imperfetta, l’impiego di anticorpi anti-sclerostina si è dimostrato in grado di aumentare la formazione ossea, di migliorare la massa ossea a livelli normali e di aumentare la resistenza ossea a livelli normali nei test deputati a misurare questo aspetto.
Nel 2019 Mereo BioPharma ha completato lo studio di Fase 2b ASTEROID per setrusumab in 112 adulti con osteogenesi imperfetta. Lo studio ASTEROID ha dimostrato che il trattamento con setrusumab ha avuto un effetto chiaro, dose-dipendente e statisticamente significativo sulla formazione e sulla densità ossea in più siti anatomici in pazienti adulti con osteogenesi imperfetta.
Ultragenyx e Mereo BioPharma stanno collaborando allo sviluppo di setrusumab a livello mondiale sulla base dell’accordo di collaborazione e licenza tra le parti. Le aziende hanno sviluppato un programma completo in fase avanzata per continuare lo sviluppo di setrusumab in pazienti pediatrici e giovani adulti nei sottotipi I, III e IV dell’osteogenesi imperfetta.
Informazioni sul programma di fase 3 di setrusumab
Ultragenyx sta sviluppando setrusumab in pazienti pediatrici e giovani adulti nei sottotipi I, III e IV di osteogenesi imperfetta con due studi di fase avanzata: lo studio registrativo di Fase 2/3 ORBIT e lo studio di Fase 3 COSMIC.
Lo studio di Fase 2/3 ORBIT, condotto a livello internazionale e senza soluzione di continuità, sta valutando l’effetto di setrusumab sul tasso di fratture cliniche in pazienti di età compresa tra 5 e 25 anni. Nella parte di Fase 2, 24 pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con setrusumab (in base ad uno dei due dosaggi utilizzati) per determinare la strategia di dosaggio ottimale per la Fase 3. Tutti i pazienti del dosaggio di 40 mg/kg sono stati randomizzati a trattamento con setrusumab. Tutti i pazienti della coorte con dosaggio di 40 mg/kg sono passati a trattamento con 20 mg/kg di setrusumab.
La parte di Fase 3 dello studio ha arruolato altri 158 pazienti in 45 siti dislocati in 11 Paesi diversi, con individui randomizzati, secondo uno schema 2:1, a trattamento con setrusumab o placebo e con un endpoint primario di efficacia rappresentato dal tasso annualizzato di fratture cliniche. Tutti i pazienti passeranno a un periodo di estensione e verranno successivamente sottoposti a trattamento con setrusumab in aperto dopo il completamento dell’analisi primaria di Fase 3.
Lo studio globale di Fase 3 COSMIC è uno studio in aperto, randomizzato, controllato in attivo su pazienti di età compresa tra 2 e <7 anni. I pazienti sono randomizzati 1:1 a trattamento con setrusumab o con bisfosfonati per via endovenosa (IV-BP) per valutare la riduzione del tasso di fratture totali. Lo studio COSMIC ha arruolato 69 pazienti di 21 siti, dislocati in 7 Paesi diversi.
Informazioni sull’osteogenesi imperfetta
L’osteogenesi imperfetta (OI) comprende un gruppo di disturbi genetici che hanno un impatto sul metabolismo osseo. Circa l’85-90% dei casi di osteogenesi imperfetta sono causati da varianti genetiche nei geni COL1A1 o COL1A2, che determinano una riduzione o un’anomalia del collagene e alterazioni del metabolismo osseo. Le mutazioni del collagene nell’osteogenesi imperfetta possono provocare una maggiore fragilità ossea, che contribuisce ad un tasso elevato di fratture.
I pazienti con osteogenesi imperfetta si connotano anche per una produzione inadeguata di nuovo osso e un eccesso di riassorbimento osseo, con conseguente diminuzione della densità minerale ossea, fragilità e debolezza ossea. L’osteogenesi imperfetta può anche portare a deformità ossee, curvatura anomala della colonna vertebrale, dolore, riduzione della mobilità e bassa statura. Non esistono trattamenti approvati a livello mondiale per l’osteogenesi imperfetta, che si stima colpisca circa 60.000 persone nel mondo.