Narcolessia di tipo 1: TAK-861, un nuovo farmaco sperimentale agonista del recettore dell’orexina efficace in fase 2b
Un farmaco orale sperimentale denominato TAK-861 – mirato alla mancanza di neuropeptidi dell’orexina cerebrale che caratterizza la narcolessia di tipo 1 – ha dimostrato sicurezza ed efficacia per la condizione in uno studio di fase IIb, i cui risultati sono stati presentati a Houston (USA) nel corso della riunione annuale SLEEP, organizzata congiuntamente dall’American Academy of Sleep Medicine e dalla Sleep Research Society.
Aumento significativo del test di mantenimento della veglia
A tutte e quattro le dosi valutate di TAK-861, l’endpoint primario ha mostrato un aumento statisticamente e clinicamente significativo del test di mantenimento della veglia (MWT), con aumenti medi della latenza del sonno alla settimana 8 che andavano da 16,5 a 30,7 minuti rispetto al placebo (P </= 0,001), ha riferito Yves Dauvilliers, dell’Università di Montpellier (Francia).
L’agonista del recettore 2 dell’orexina ha anche dimostrato miglioramenti significativi nelle misure soggettive della sonnolenza e dei tassi di cataplessia settimanali. Nella sua presentazione, Dauvilliers ha affermato che, sulla base dei risultati, «TAK-861 ha il potenziale per fornire un’efficacia trasformativa nell’affrontare il carico complessivo della malattia nelle persone con narcolessia di tipo 1». Sono in fase di pianificazione studi di fase III.
Assenza di eventi avversi gravi
È importante sottolineare che non ci sono stati eventi avversi (AE) gravi correlati al trattamento con il farmaco o AE che hanno portato all’interruzione del farmaco, ha riferito Dauvilliers, essendo stati l’insonnia e l’urgenza urinaria gli eventi più comuni.
Lo sviluppo di un simile agonista simile del recettore 2 dell’orexina (TAK-994) è stato interrotto nonostante abbia mostrato una maggiore efficacia nella narcolessia di tipo 1 dopo che alcuni pazienti hanno avuto un danno epatico indotto da farmaci che ha soddisfatto i criteri della legge di Hy che predice il rischio di eventi epatici fatali.
La narcolessia di tipo 1 è una malattia rara e cronica del sistema nervoso centrale definita da una perdita di neuroni orexinici, con sintomi comuni tra cui eccessiva sonnolenza diurna, paralisi del sonno, sonno notturno interrotto, cataplessia e allucinazioni ipnagogiche o ipnopompiche. Con i farmaci attuali, che sono spesso utilizzati in polifarmacia, i tempi di latenza del sonno in genere migliorano di circa 2-12 minuti.
Lucie Barateau, anch’essa dell’Università di Montpellier, ha presentato a SLEEP i risultati esplorativi dello studio che mostrano come TAK-861 abbia ridotto la gravità della narcolessia e sia stato associato a miglioramenti nelle misure di trattamento riferite da medici e pazienti. Ha evidenziato inoltre il fatto che nessuno dei trattamenti disponibili ha come obiettivo la fisiopatologia sottostante della narcolessia di tipo 1. «Questo potrebbe spiegare, almeno in parte, perché anche con i farmaci i pazienti sono raramente normalizzati», ha detto Barateau. «Spesso hanno sintomi residui».
Latenza del sonno normalizzata con quattro diverse dosi di TAK-861
Dauvilliers ha presentato l’analisi primaria di uno studio multinazionale in doppio cieco di fase IIb in 112 pazienti con narcolessia di tipo 1. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro diversi bracci di trattamento di TAK-861 (0,5 mg due volte al giorno; 2 mg due volte al giorno; 2 mg seguiti da 5 mg nel corso della giornata e 7 mg una volta al giorno) o placebo.
L’endpoint primario era la variazione del test MWT (intervallo, da 0 a 40 minuti, con =/> 20 minuti che rappresentavano una normale capacità di rimanere svegli). Gli endpoint secondari includevano cambiamenti nella scala di sonnolenza di Epworth (ESS; intervallo da 0 a 24, con punteggi più alti che indicavano una maggiore sonnolenza diurna e con un punteggio normale inferiore a 10) e nei tassi di cataplessia settimanale.
I principali criteri di inclusione erano un punteggio ESS superiore a 12 e almeno quattro episodi di cataplessia settimanali. I principali criteri di esclusione erano un disturbo medico separato associato a eccessiva sonnolenza diurna, malattie epatiche o tiroidee significative dal punto di vista medico e qualsiasi malattia gastrointestinale che influenzasse l’assorbimento del farmaco.
I pazienti avevano un’età media di 34 anni (range 16-70) e il 51,8% erano donne. La maggior parte erano caucasici (85,7%), con il 7,1% di asiatici e il 5,4% di neri. Al basale, la latenza media del sonno al test MWT variava da 3,6 a 6,1 minuti tra i bracci, i punteggi medi ESS variavano da 18,3 a 19,0 e gli eventi medi di cataplessia a settimana variavano da 15,7 a 31,1.
Alla settimana 4, il test MWT ha mostrato che la latenza del sonno era normalizzata con tutte e quattro le dosi di TAK-861, anche se entro la settimana 8 solo i pazienti assegnati alla somministrazione di 2 mg due volte al giorno e alla strategia di 2 mg/5 mg sono rimasti in media al di sopra della soglia di 20 minuti.
Indipendentemente da ciò, alla settimana 8, sono state osservate differenze significative nella media dei minimi quadrati con tutte e quattro le dosi del farmaco rispetto al placebo (P≤0,001):
- 0,5 mg: differenza media 13,65 minuti (IC al 95% 7,74-19,57)
- 2 mg: differenza media 24,67 minuti (IC al 95% 18,87-30,46)
- 2 mg/5 mg: differenza media 26,58 minuti (IC al 95% 20,81-32,35)
- 7 mg: differenza media 16,13 minuti (IC al 95% 10,49-21,76)
Cambiamenti significativi nel tasso di cataplessia settimanale
La maggior parte dei pazienti trattati con TAK-861 nello studio ha raggiunto un punteggio ESS </= 10 dopo 8 settimane di trattamento: 66,7% alla dose più bassa, 95,2% con la dose di 2 mg due volte al giorno, 81,8% con la dose di 2 mg/5 mg e 73,9% con la dose di 7 mg una volta al giorno, rispetto al 19% con il placebo.
A 8 settimane, due diverse dosi hanno portato a cambiamenti significativi nel tasso di cataplessia settimanale, con tassi di incidenza in calo da 11 a 1,4 a settimana con la dose di 2 mg due volte al giorno (rapporto del tasso di incidenza [IRR] 0,36 rispetto al placebo, IC al 95% 0,16-0,79, P=0,034) e da 11,3 a 0,7 a settimana con il dosaggio di 2 mg/5 mg (IRR 0,28, IC al 95% 0,13-0,60, P=0,003).
Come è stato fatto notare, non ci sono stati AE gravi correlati al trattamento associati a TAK-861. Nel complesso, gli AE di qualsiasi grado considerati correlati al trattamento variavano dal 52,2% con la dose più bassa di TAK-861 all’87,0% alle dosi più alte, rispetto al 13,6% con placebo. La maggior parte erano da lievi a moderati.
Gli AE più comuni di qualsiasi grado associati all’agonista del recettore 2 dell’orexina includevano insonnia (21,7-65,2% vs 4,5% con placebo), urgenza minzionale (19-52,5% vs 4,5%), frequenza minzionale (13-52,2% vs 4,5%) e ipersecrezione salivare (8,7-26,1% vs 4,5%). Non sono stati segnalati casi di epatotossicità o disturbi visivi.
Bibliografia:
Dauvilliers Y, et al. Efficacy and safety of TAK-861, an oral orexin receptor 2 agonist, in individuals with narcolepsy type 1: results from a phase 2 study. SLEEP 2024; Abstract 1318. Houston (USA).