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Aggiornate le linee guida su farmaci antireumatici e fertilità e gravidanza

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Aggiornati i “point to consider” (PtC) sull’utilizzo dei farmaci antireumatici con riferimento alla fertilità (anche maschile), alla gravidanza e all’allattamento

Nel corso di una sessione del congresso EULAR specificatamente dedicata alla discussione delle raccomandazioni implementate dalla società scientifica europea, sono stati resi noti i contenuti dell’aggiornamento dei “point to consider” (PtC) sull’utilizzo dei farmaci antireumatici con riferimento alla fertilità (anche maschile), alla gravidanza e all’allattamento.

L’aggiornamento del documento, che verrà definitivamente pubblicato sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases, organo ufficiale EULAR. alla fine del processo di peer review, giunge a quasi 8 anni di distanza dalla versione precedente del 2016 in ragione dei nuovi dati di safety che, nel frattempo, si sono resi disponibili relativamente all’impiego dei farmaci biologici sulla salute riproduttiva femminile e anche sulla fertilità maschile, proponendosi l’obiettivo di migliorare la gestione dei pazienti durante le fasi della riproduzione, della gravidanza e dell’allattamento.

Cenni sull’implementazione del documento
All’implementazione di questo update del documento ha contribuito una Task Force internazionale di 27 membri esperti del campo che hanno commissionato una ricerca sistematica esperta della letteratura sull’argomento: 1) pubblicata dal 2015 al 2023 per le novità emerse; 2) pubblicata dal 2000 al 2015 per reperire letteratura sugli outcome non coperti dai PtC del 2016.

La ricerca sistematica di letteratura è stata condotta sui principali database bibliografici biomedici – Pubmed, Embase, Cochrane, letteratura “grigia” – ed ha portato all’identificazione di 254 articoli (il 52% dei quali riguardante l’impiego di DMARDb), che sono stati utiizzati per l’aggiornamento del documento.

I PtC sono stati sviluppati utilizzando la metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), al fine di valutare l’evidenza disponibile in base alla letteratura scientifica pubblicata.
Per ciascuno dei PtC implementati nel corso di un consensus meeting, è stato anche fornito il livello di consenso dopo votazione degli stessi da parte dei membri della Task Force.

Elenco dei Point to consider nel documento aggiornato
L’aggiornamento consta di 5 principi generali e di 12 PtC.
Di questi:
– 1 principio generale e 3 PtC sull’impiego dei farmaci antireumatici nei pazienti di sesso maschile sono completamente nuovi
– 4 PtC sulla gravidanza e 2 sull’allattamento sono frutto di revisione rispetto alla versione precedente
– 3 Ptc sulla gravidanza e 2 sull’allattamento sono rimasti immutati rispetto alla versione precedente
Ecco, di seguito, l’elenco dei principi generali e dei PtC implementati

Principi generali
1. A tutti i pazienti, di ambo i sessi, dovrebbe essere fornito un counselling precoce e regolare sulla salute riproduttiva e la necessità di aggiustamento della terapia in relazione alla gravidanza
Livello di evidenza (LoE): 10
2. Il trattamento dei pazienti con malattie reumatiche e muscoloscheletriche effettuato, prima, durante e dopo la gravidanza dovrebbe mirare alla remissione o alla ridotta attività di malattia
LoE: 9,88
3. Il rischio potenziale della terapia farmacologica per il feto o il bambino dovrebbe essere soppesato con il rischio di malattia materna non trattata
LoE: 9,92
4. Essendo noti i benefici dell’allattamento, non dovrebbe essere scoraggiata questa pratica in concomitanza con l’assunzione di farmaci compatibili
LoE: 9,85
5. La scelta del trattamento prima, durante e dopo la gravidanza dovrebbe essere frutto di un processo decisionale condiviso tra il medico curante e il paziente
LoE: 9,92

Points to consider
A) Farmaci antireumatici prima e durante la gravidanza (PtC  immutato)
1. DMARDcs compatibili con la gravidanza
Sono compatibili con la gravidanza i farmaci seguenti:
idrossiclorochina, clorochina, sulfasalazina, azatioprina/6-MP, ciclosporina, tacrolimus, colchicina
LoE: 2a-2c; raccomandazione GRADE: B, Livello di accordo (LoA): 9,91

2. Farmaci teratogeni (PtC immutato)
Ciclofosfamide, metotressato e micofenolato sono teratogeni e dovrebbero essere sospesi prima della gravidanza
LoE: 2a; raccomandazione GRADE: B; LoA: 10

3. FANS, prednisone/prednisolone
Può essere preso in considerazione in gravidanza, se necessario, l’impiego di FANS, prednisone e prednisolone per controllare l’attività di malattia
LoE: 2a-b; raccomandazione GRADE: B-C; LoA: 9,5

3a – FANS
In gravidanza, i FANS dovrebbero essere utilizzati solo ad intermittenza e dovrebbero essere interrotti dopo 28 settimane di gestazione.
In ragione della presenza di evidenze limitare relative agli inibitori di COX-2, sono da preferire i FANS ad emivita breve (es: ibuprofene)
Inoltre, va presa in considerazione l’interruzione di questi farmaci se ci sono difficoltà di concepimento
LoE: 2a-b; raccomandazione GRADE: B-C; LoA: 9,73

3b – Prednisone/prednisolone
Prednisone e prednisolone dovrebbero essere gradualmente ridotti (tapering), ove possibile, fino ad arrivare ad una dose di mantenimento ≤5 mg/die e, quando possibile, vanno sospesi.
L’impiego di dosaggi più elevati dovrebbe essere soppesato con i rischi di complicanze materno-fetali
LoE: 2a; raccomandazione GRADE: B; LoA: 9,84

4. Malattia materna severa, refrattaria
In presenza di malattia materna severa, refrattaria, durante la gravidanza, possono essere considerati per l’impiego i pulse di metilprednisolone, la IVIG, DMARDcs o DMARDb compatibili con la gravidanza, sildenafil o, durante il secondo-terzo trimestre, la ciclofosfamide o il micofenolato
LoE/GRADE: DMARDcs compatibili (2a-c, B); DMARDb compatibili (2a/B-5/D), pulse di metilprednisolone (4/C), IVIG (3c/C), sildenafil (4/C), ciclofosfamide (4/C), micofenolato (4/D)
LoA: 9,4

5. Farmaci biologici
Con riferimento all’impiego dei DMARDb in gravidanza, bisogna prendere in considerazione l’efficacia del farmaco a livello individuale e il trasferimento transplacentale (pressochè nutto per le molecole prive del frammento Fc, come certolizumab
LoA: 9,8

5a – Anti-TNF
Tutti gli anti-TNF possono essere utilizzati in gravidanza
LoE: 2a; raccomandazione GRADE: B; LoA: 9,56

5b farmaci biologici non anti-TNF
Possono essere utilizzati, se necessario, per controllare la malattia materna i seguenti DMARDb: abatacept, anakinra, belimumab, canakinumab, ixekizumab, rituximab, sarilumab, secukinumab, tocilizumab e ustekinumab
LoE: 4-5; raccomandazione GRADE: B-C; LoA: 9,76

5c – farmaci biologici non anti-TNF
Sono disponibili dati molto limitati (se non addirittura assenti) sull’impiego sicuro in gravidanza di anifrolumab, eculizumab, guselkumab, mepolizumab e risankizumab. Questi farmaci andrebbero usati in gravidanza solo se le altre opzioni a disposizione non sono state in grado di controllare la malattia materna
LoE: 4-5; raccomandazione GRADE: C-D; LoA: 9,76

5d – DMARDb: vaccinazione di neonati esposti in utero
Possono essere somministrati vaccini non vivi a tutti i neonati dopo esposizione ad un farmaco biologico qualsiasi durante la gravidanza.
La somministrazione di vaccini vivi attenuati durante i primi 6 mesi dipende dal timing di esposizione materna ai DMARDb durante la gravidanza, al passaggio transplacentale dei DMARDb e al tipo di vaccino *,**
LoA: 9,4

*Esposizione in utero agli anti-TNF
La vaccinazione contro il rotavirus può essere somministrata secondo gli schemi standard
LoE/GRADE: 2b/B
La vaccinazione antitubercolare (BCG) dovrebbe essere rimandata di 6 mesi nei neonati con esposizione in utero agli anti-TNF con trasferimento transplacentale durante la seconda parte della gravidanza (es: adalimumab, golimumab e infliximab dopo la 20esima settimana di gestazione; etanercept dopo la 32esima settimana). Certolizumab ha un passaggio transplacentare minimo e non richiede alterazioni del piano vaccinale standard.
LoE/GRADE: 2b/B
**Esposizione in utero agli altri farmaci biologici durante il secondo/terzo trimestre di gravidanza
In ragione della presenza di dati limitati sui vaccini vivi attenuati, la loro somministrazione dovrebbe slittare di 6 mesi in avanti
LoE/GRADE: 4/C-5/D

6. Dati di safety insufficienti
Causa dati insufficienti sul loto impiego in gravidanza e in attesa di nuovi dati, dovrebbe essere evitato l’impiego dei farmaci seguenti: leflunomide*, apremilast, avacopan, bosentan, baricitinib, filgotinib, tofacitinib, upadacitinib, mepacrine, voclosporina
LoE:  2b/5; raccomandazione GRADE: B/D; LoA: 9,74

+Sospendere leflunomide 3,5 mesi prima della gravidanza oppure utilizzare una procedura di eliminazione accelerata del farmaco (es: colestiramina)

B) Farmaci antireumatici durante l’allattamento (PtC immutato)
1. DMARDcs compatibili con l’allattamento
I DMARDcs e gli altri farmaci utilizzati nella pratica reumatologica che sono compatibili con l’allattamento sono i seguenti: FANS non selettivi (es.: ibuprofene), celecoxib, prednisone e prednisolone, pulse di metilprednisolone, idrossiclorochina, clorochina, azatioprina o mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus, sulfasalazina, colchicina, IVIG
LoE: 2a-4; raccomandazione GRADE: B-C; LoA: 9,73

2. DMARDb compatibili con l’allattamento
E’ stato dimostrato un trasferimento minimo nel latte materno e un assorbimento sistemico limitato nel lattante di DMARDb in ragione delle loro proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche. La continuazione del trattamento con DMARDb (sia anti-TNF che DMARDb con meccanismo d’azione diverso) dovrebbe essere considerata compatibile con l’allattamento
LoE: 2a-5; raccomandazione GRADE: B-D; LoA: 9,69

3. Farmaci con dati limitati (o assenti) relativamente all’allattamento
3a – L’impiego di bosentan, sildenafil e metotressato ≤25 mg/settimana può essere p reso in considerazione durante l’allattamento, se non è possibile utilizzare farmaci alternativi  compatibili, in quanto questi farmaci presentano livelli molto bassi nel latte materno e non mostrano evidenze  di danni nei neonati allattati
LoE: 4; raccomandazione GRADE: C; LoA: 8,85

3b – Vanno evitati nelle donne che allattano e rimpiazzati da farmaci alternativi i farmaci seguenti: apremilast, avacopan, ciclofosfamide, etoricoxib, iloprost, Jak inibitori, leflunomide, micofenolato, voclosporina
LoE: 4-5; raccomandazione GRADE: D; LoA: 9,59

C) Farmaci antireumatici nei pazienti di sesso maschile
1. Farmaci che è possibile continuare ad utilizzare durante il concepimento
Non hanno mostrato un impatto clinicamente rilevante sulla fertilità o gli outcome in gravidanza e possono essere utilizzati in questa fase dai pazienti di sesso maschile i farmaci seguenti: FANS, prednisone e prednisolone, idrossiclorochina e clorochina, azatioprina o mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus, colchicina, tutti  i farmaci anti-TNF, i DMARDb con meccanismo d’azione diverso, IVIG, metotressato ≤25 mg/settimana, leflunomide, micofenolato, sildenafil, sulfasalazina*
LoE: 2-5; raccomandazione GRADE: B-D; LoA: 9,48
*In caso di ritardi del concepimento, considerare l’interruzione del farmaco insieme alla valutazione della presenza di altre cause di infertilità

2. Rischio di infertilità
La ciclofosfamide è associata con un possibile rischio dose-dipendente di infertilità irreversibile. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere sottoposti a councelling sulle opzioni disponibili per preservare la fertilità prima di iniziare il trattamento
LoE: 2b; raccomandazione GRADE: B; LoA: 9,88

3. Dati limitati o assenti: considerare farmaci alternativi
Sono disponibili dati limitati (se non addirittura assenti) sull’impatto del trattamento sulla fertilità maschile relativamente ai farmaci seguenti: anifrolumab, apremilast, avacopan, bosentan, voclosporina, Jak inibitori (filgotinib*, baricitinib, tofacitinib, upadacitinib), eculizumab, guselkumab, mepolizumab, risankizumab
In questi casi, è meglio considerare il passaggio a trattamento con farmaci alternativi nei pazienti di sesso maschile che vogliono concepire.
LoE: 5; +filgotinib 1b-4: nessun impatto negativo sulla qualità dello sperma, dati molto limitati sugli outcome legati alla gravidanza; raccomandazione GRADE: D, filgotinib: C; LoA: 9,23

Take home message
Alla luce di quanto detto sopra, si può concludere che:
– è stato ritenuto compatibile con la gravidanza nelle donne l’impiego dei farmaci seguenti: i DMARD sintetici (azatioprina o mercaptopurina, clorochina, colchicina, ciclosporina, idrossiclorochina, sulfasalazina e tacrolimus) e l’uso di tutti e 5 i TNFi (e anche di altri farmaco biologici MdA); il loro impiego è più permissivo, a causa di un profilo rischio-beneficio più favorevole, mentre l’impiego dei FANS  e dei glucocorticoidi deve essere soggetto a maggiori cautele

– Durante l’allattamento, i farmaci compatibili sono i seguenti: azatioprina o mercaptopurina, celecoxib, clorochina, colchicina, ciclosporina, idrossiclorochina, IVIG, pulse di metilprednisolone, FANS non selettivi (ad esempio, ibuprofene), prednisone e prednisolone, sulfasalazina e tacrolimus

– Nei pazienti di sesso maschile con malattia reumatica che desiderano procreare, le opzioni compatibili includono: azatioprina o mercaptopurina, colchicina, ciclosporina, idrossiclorochina e clorochina, IVIG, leflunomide, metotrexato (≤25 mg/settimana), micofenolato, FANS, prednisone e prednisolone, sildenafil, sulfasalazina, tacrolimus e bDMARD.

Bibliografia
Förger F et al. Update of the EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy and lactation. Abs. AB1439; EULAR 2024, Vienna

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