Wave Life Sciences, società biotech con sede a Cambridge nel Massachusetts, ha condiviso i primi dati sull’effetto sui biomarcatori della sua terapia antisenso a base di oligonucleotidi (ASO) per la malattia di Huntington: il farmaco sperimentale WVE-003 ha raggiunto l’obiettivo di ridurre la proteina huntingtina mutante (mHTT) di almeno il 30%, preservando la proteina sana di tipo wild-type (wtHTT).

Lo studio di Fase Ib/IIa SELECT-HD ha arruolato 23 pazienti affetti da Huntington per ricevere una dose intratecale di 30 mg di WVE-003 ogni otto settimane, oppure un placebo.

I 16 pazienti che hanno ricevuto l’ASO sperimentale hanno visto i livelli medi di mHTT nel liquido cerebrospinale ridursi significativamente del 46% rispetto al placebo alla settimana 24 e del 44% alla settimana 28, il che, secondo l’azienda, supporta un dosaggio trimestrale o meno frequente.

La riduzione della mHTT è apparsa anche correlata a un rallentamento statisticamente significativo dell’atrofia del caudato, un biomarcatore di imaging che può essere predittivo di un peggioramento delle capacità motorie. Inoltre, la wtHTT non solo si è conservata per tutta la durata dello studio, ma è aumentata in modo statisticamente significativo rispetto al placebo.

“Con questi risultati, abbiamo fornito la prima dimostrazione clinica di silenziamento allele-selettivo in qualsiasi malattia. Ciò è stato possibile solo grazie alla specificità, alla potenza e alla durata della nostra piattaforma PRISM e convalida gli oltre 10 anni di innovazioni chimiche sperimentate da Wave, tra cui la chimica del PN e la stereochimica”, ha dichiarato Paul Bolno, Presidente e Chief Executive Officer di Wave Life Sciences.

“La traduzione delle intuizioni genetiche e dei dati preclinici in clinica è molto incoraggiante e rafforza il valore più ampio della nostra pipeline. Attendiamo con ansia i dati relativi alla distrofia muscolare di Duchenne e al deficit di Alfa-1 antitripsina che saranno disponibili quest’anno, il continuo avanzamento del nostro programma INHBE per l’obesità e i nuovi obiettivi che verranno condivisi all’R&D Day di quest’autunno, che insieme apriranno a Wave un sostanziale mercato totale affrontabile. Siamo a un punto molto emozionante nella storia di Wave, mentre portiamo avanti la nostra missione di sbloccare l’ampio potenziale dei farmaci a RNA”.

Salim Syed di Mizuho Securities ha osservato, prima della lettura, che i vertici di Wave puntano a un “abbattimento duraturo del mutante HTT di almeno il 30% con conservazione della proteina wild type” nello studio SELECT-HD.

Ha inoltre sottolineato il potenziale dell’ASO di differenziarsi per quanto riguarda la sicurezza, evitando l’ingrossamento ventricolare, un effetto collaterale osservato con altri trattamenti per la malattia di Huntington – un parametro che WVE-003 sembra soddisfare, con l’azienda che afferma che il volume ventricolare dei pazienti era in linea con la storia naturale.

La biotech ha ora in programma un incontro con la FDA per discutere un percorso verso l’approvazione accelerata dell’ASO.

Anche Takeda, partner di Wave, potrebbe decidere di sviluppare e commercializzare congiuntamente WVE-003. Nell’ambito di un accordo del 2018, la casa farmaceutica giapponese ha pagato 110 milioni di dollari in anticipo per un’opzione sul candidato, insieme ad altri due programmi, che può essere esercitata una volta dimostrata la prova del meccanismo nei primi studi clinici.

Il percorso verso un farmaco efficace contro la progressione della malattia di Huntington è ancora lungo e arduo. Sono stati recentemente sospese le sperimentazioni cliniche di tre trattamenti (uno sviluppato da Roche e due da Wave Life Sciences) generando delusione da parte delle comunità dei pazienti affetti da questa patologia neurodegenerativa ereditaria, i cui sintomi si manifestano progressivamente a livello motorio, cognitivo e psichiatrico.

La malattia di Huntington deve il suo nome al medico statunitense che la descrisse dettagliatamente nel 1872 ed è una patologia rara, causata dalla mutazione di un gene che codifica per una proteina attiva nel cervello. Nei pazienti affetti, questo gene ripete un breve frammento della sua sequenza, ossia i tre nucleotidi CAG (citosina, adenina e guanina), per un numero eccessivo di volte, attivando un meccanismo, scoperto nel 1993, che porta alla produzione della proteina “huntingtina” in forma mutata.