Steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e fibrosi moderata: uno studio di fase 2 promuove uso di tirzepatide
Da uno studio di fase 2 su pazienti affetti da steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e fibrosi moderata o grave è emerso che, grazie al trattamento con tirzepatide, il 44%-62% dei partecipanti ha ottenuto la risoluzione della patologia senza peggioramento della fibrosi rispetto al 10% del placebo. Il 51%-55% di quelli che hanno assunto il farmaco ha ottenuto almeno uno stadio di miglioramento della fibrosi senza peggioramento della MASH rispetto al 30% del placebo. La tirzepatide ha anche portato a una perdita di peso.
E’ quanto presentato al congresso 2024 dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL) e pubblicato contemporaneamente su The New England Journal of Medicine.
La tirzepatide, un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (Gip) e del peptide 1 simile a glucagone (Glp-1), è risultata più efficace del placebo nella risoluzione della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e nel miglioramento della fibrosi, secondo i risultati dello studio di fase 2 Synergy-Nash.
La MASH è una malattia epatica progressiva associata a complicazioni epatiche e morte.
Il farmaco
Tirzepatide ha un’elevata affinità per i recettori del Gip e del Glp-1 ed è altamente selettivo per quelli umani. Entrambi i recettori sono presenti nelle cellule endocrine α e β del pancreas, nel cuore, nel sistema vascolare, nelle cellule immunitarie (leucociti), nell’intestino e nei reni. I recettori del GIP sono presenti anche sugli adipociti. Inoltre, sono espressi nelle aree del cervello importanti per la regolazione dell’appetito.
Il farmaco migliora il controllo glicemico abbassando le concentrazioni glicemiche a digiuno e postprandiali in pazienti con diabete di tipo 2 attraverso diversi meccanismi.
Tirzepatide è indicato in aggiunta a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica per la gestione del peso corporeo, inclusi la riduzione del peso e il mantenimento del peso, in pazienti adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale di:
• ≥30 kg/m2 (obesità), o
• da ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso (ad esempio ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva nel sonno, malattia cardiovascolare, prediabete o diabete mellito di tipo 2).
Lo studio
Lo studio Synergy-Nash di fase 2, di ricerca della dose, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha coinvolto pazienti con MASH confermata dalla biopsia e fibrosi di stadio F2 o F3 (moderata o grave). I 190 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere tirzepatide sottocutanea (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo una volta alla settimana per 52 settimane.
Complessivamente, circa il 42% dei partecipanti aveva una fibrosi F2 e oltre il 57% una fibrosi F3. La percentuale di fibrosi F3 era numericamente più elevata nei gruppi placebo (64,6%) e tirzepatide 5 mg (63,8%).
L’età media del gruppo di studio era di 54 anni; il 57% era di sesso femminile, l’86% era di razza bianca e il 36% ispanica; l’indice di massa corporea medio era di 36; il 58% aveva il diabete di tipo 2 e l’A1c era pari a 6,5. Il punteggio di attività della NAFLD (NAS) era 5,3.
I risultati dei test non invasivi al basale erano coerenti con la popolazione dello studio di MASH con fibrosi F2/F3 e NAS ≥ 4.
L’end point primario è stato la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi a 52 settimane. Un end point secondario chiave è stato il miglioramento (riduzione) di almeno uno stadio di fibrosi senza peggioramento della MASH.
Si tratta di due end point approvabili per lo sviluppo di una terapia MASH e, pertanto, aumentano le probabilità di successo dell’utilizzo di tale strategia in un contesto di fase 3. Altri endpoint secondari hanno incluso una diminuzione di ≥ 2 punti nella NAS con una riduzione ≤ 1 punto in due o più componenti della NAS.
Risoluzione della MASH, nessun peggioramento della fibrosi
Tra i 190 partecipanti che sono stati randomizzati, 157 (83%) è stato sottoposto a biopsie epatiche alla settimana 52, fornendo così i risultati per l’analisi attuale.
Tra i pazienti trattati con tirzepatide, le percentuali di risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi sono state del 43,6% nel gruppo da 5 mg, del 55,5% nel gruppo da 10 mg e del 62,4% nel gruppo da 15 mg, rispetto al 10% del gruppo placebo (P < .001 per tutti e tre i confronti).
La fibrosi è migliorata di almeno uno stadio senza peggioramento della MASH nel 54,9% dei partecipanti al gruppo tirzepatide da 5 mg, nel 51,3% del gruppo tirzepatide da 10 mg e nel 51,0% del gruppo tirzepatide da 15 mg rispetto al 29,7% del gruppo placebo (P < 0,001 per tutte le differenze di rischio rispetto al placebo).
Nei partecipanti che hanno assunto tirzepatide sono stati osservati anche cambiamenti nella NAS e nei sottopunteggi per le singole componenti della NAS, tra cui steatosi, infiammazione dei lobuli e palloncino epatocellulare.
I ricercatori hanno utilizzato un endpoint composito di una riduzione ≥ 2 punti della NAS con una diminuzione ≥ 1 punto in almeno due componenti della NAS. Nei gruppi trattati con tirzepatide, il 71,7%, il 78,3% e il 76,6%, rispettivamente nei gruppi da 5, 10 e 15 mg, hanno raggiunto questo endpoint rispetto al 36,7% del placebo.
L’imaging del grasso epatico con la risonanza magnetica (MRI-PDFF) ha mostrato riduzioni dal basale di -45,7, -41,3, -57,0 nei partecipanti che assumevano tirzepatide, rispettivamente, da 5, 10 e 15 mg. Le differenze rispetto al placebo erano tutte statisticamente significative.
La tirzepatide ha portato a un significativo calo ponderale sia nei pazienti con diabete sia in quelli senza diabete. La variazione percentuale del peso corporeo rispetto al basale è stata di -10,7%, -13,3% e -15,6%, rispettivamente nei gruppi di tirzepatide da 5 mg, 10 mg e 15 mg, a fronte di una perdita di peso di -0,8% nel gruppo placebo.
Il profilo di sicurezza
Gli eventi avversi sono stati più numerosi nei pazienti che hanno assunto tirzepatide (92,3%) rispetto a quelli che hanno assunto placebo (83,3%). Quelli più comuni nei gruppi in terapia con il farmaco sono stati eventi gastrointestinali, la maggior parte dei quali (96%) di gravità lieve o moderata. L’interruzione del trattamento si è verificata nel 4,2% dei partecipanti, e tale dato è simile tra i pazienti che hanno assunto tirzepatide o placebo.
Per quanto riguarda l’incidenza di eventi avversi gravi, la percentuale è stata simile, pari al 6,3% per i pazienti che assumevano il principio attivo e al 6,2% per quelli che assumevano placebo; il 2,8% dei soggetti trattati con farmaco e il 4,2% di quelli sotto placebo sono andati incontro a cirrosi. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di danno epatico indotto dal farmaco.
Il profilo di sicurezza di questo farmaco in una popolazione MASH è stato generalmente simile a quello osservato negli studi di fase 3 sul diabete di tipo 2 e sull’obesità.
Conclusioni
In questo studio di fase 2 che ha coinvolto partecipanti con MASH e fibrosi moderata o severa, il trattamento con tirzepatide per 52 settimane è stato più efficace del placebo per quanto riguarda la risoluzione della patologia senza peggioramento della fibrosi.
Lo studio è stato condotto su una popolazione di pazienti relativamente “gravi”, il che rappresenta uno dei suoi punti di forza. Inoltre, ha evidenziato una chiara risposta e una dose-dipendenza.
In termini di fibrosi, i risultati appaiono numericamente solidi ma sono un po’ più difficili da interpretare.
Saranno necessari studi più ampi e più lunghi per valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza della tirzepatide per il trattamento della MASH.
Un’area terapeutica in forte sviluppo
I dati relativi al trattamento della MASH sono molto importanti per aprire la strada a una nuova potenziale indicazione d’uso per tirzepatide, attualmente commercializzato per il diabete di tipo 2 e la gestione dell’eccesso di peso corporeo.
Lo scorso marzo la Fda statunitense ha approvato resmetirom (Madrigal Pharmaceuticals), un agonista orale del recettore dell’ormone tiroideo a livello del fegato (THR-β), come prima opzione terapeutica per la MASH con un percorso accelerato. Tuttavia i dati positivi del trial SYNERGY-NASH suggeriscono che un approccio a doppio agonismo GLP-1/GIP potrebbe essere in grado di affrontare le forme più avanzate della malattia, dal momento che i pazienti arruolati nello studio presentavano fibrosi di stadio due o tre al basale.
Infatti i risultati ottenuti con tirzepatide possono competere con quelli di fase III con resmetirom, nei quali la dose più alta del farmaco (100 mg) ha consentito al 26% dei pazienti di ottenere un miglioramento di almeno uno stadio nella fibrosi epatica senza peggioramento della malattia a 24 settimane.
Di recente Viking Therapeutics ha presentato i risultati degli endpoint secondari dello studio di fase IIb VOYAGE nella MASH con il farmaco sperimentale VK2809, un agonista selettivo del THR-β, dopo aver precedentemente riferito il raggiungimento dell’endpoint primario. Nello specifico, fino al 75% dei pazienti in trattamento attivo ha ottenuto la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi rispetto al 29% dei pazienti nel braccio di controllo e fino al 57% dei pazienti ha riscontrato un miglioramento di almeno 1 stadio della fibrosi senza peggioramento della MASH rispetto al 34% del gruppo placebo.
Bibliografia
Rohit Loomba et al., Tirzepatide for the treatment of metabolic dysfunctionassociated steatohepatitis with liver fibrosis: results of the SYNERGY-NASH phase 2 trial LBO-001. Late-breaker Orals. ILC 2024. 5-8 giugno Milano.
Rohit Loomba et al., Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis N Engl J Med. 2024 Jun 8.
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