Una terapia genica sperimentale non è riuscita a migliorare la funzione muscolare in uno studio di Fase 3 condotto in ragazzi con distrofia di Duchenne
Una terapia genica sperimentale non è riuscita a migliorare la funzione muscolare in uno studio di Fase 3 condotto in ragazzi con distrofia di Duchenne. Il fallimento del farmaco sviluppato da Pfizer aggiunge nuove incertezze sull’efficacia della terapia genica per questa patologia che provoca la perdita di massa muscolare. Tra pochi giorni la Food and Drug Administration docrà decidere se espandere l’uso di un trattamento simile sviluppato da Sarepta Therapeutics.
La terapia genica di Pfizer
Pfizer ha dichiarato che il trattamento sperimentale fordadistrogene movaparvovec non ha raggiunto il suo obiettivo in uno studio di Fase 3 condotto su ragazzi di età compresa tra i 4 e i 7 anni affetti da Duchenne. L’azienda non ha reso noti i dettagli, ma ha dichiarato che la terapia non ha portato a una differenza significativa rispetto al placebo su una misura della funzione motoria o su misure secondarie chiave come i test cronometrati sulla velocità con cui i partecipanti allo studio riuscivano a stare in piedi o a camminare. I risultati saranno presentati in occasione di future riunioni mediche e di difesa dei pazienti.
Precedentemente noto come PF-06939926, fordadistrogene movaparvovec è un costrutto di sostituzione genica da virus adeno-associato di sierotipo 9 (AAV9). Contiene un transgene di distrofina troncato (mini-distrofina) con l’obiettivo di ripristinare la proteina funzionale nella membrana sarcolemmale delle cellule muscolari.
La terapia genica mira a introdurre nelle cellule muscolari una versione più piccola ma efficiente della distrofina, la proteina che aiuta a mantenere l’integrità delle cellule muscolari.
Il fallimento dello studio rende molto meno probabile l’arrivo di una seconda opzione di terapia genica per le persone affette da Duchenne, una patologia progressiva e mortale senza cura e con opzioni terapeutiche limitate. Molti analisti di Wall Street prevedono che Pfizer interrompa la ricerca.
I risultati sono “un colpo scoraggiante per la nostra comunità, particolarmente devastante per coloro che hanno partecipato allo studio”, ha dichiarato Parent Project Muscular Dystrophy, un gruppo di difesa dei pazienti, in un comunicato.
La terapia genica di Sarepta
La battuta d’arresto ha anche importanti implicazioni per Sarepta, la cui terapia, Elevidys, è finora l’unica terapia genica approvata per la malattia. La Food and Drug Administration sta attualmente valutando se ampliare l’uso di Elevidys.
L’anno scorso la Fda ha concesso un’approvazione accelerata a Elevidys, una pietra miliare costruita su decenni di ricerca scientifica su come correggere gli errori genetici che causano la Duchenne. Tuttavia, l’approvazione è stata più limitata di quanto Sarepta sperasse, a causa dei risultati contrastanti degli studi che hanno portato alcuni scienziati della Fda a mettere in dubbio l’efficacia di Elevidys. La terapia è stata approvata solo dopo che Peter Marks, capo dell’ufficio che esamina le terapie geniche, ha scavalcato altri revisori dell’agenzia.
Attualmente la terapia di Sarpeta è approvata per il trattamento di pazienti ambulatoriali di età compresa tra i 4 e i 5 anni, una popolazione ristretta che presenta diverse “sfide esecutive uniche”, ha dichiarato il chief customer officer Dallan Murray. Considerando che l’età media della diagnosi di DMD è di 5 anni negli Stati Uniti, molti pazienti di questa fascia d’età non sono ancora stati diagnosticati, il che significa che assicurarsi l’accesso a Elevidys prima che l’idoneità venga meno è “una corsa contro il tempo”.
I trattamenti di Pfizer e Sarepta forniscono all’organismo le istruzioni per produrre una minuscola versione di una proteina protettiva dei muscoli che manca alle persone affette da Duchenne. I ricercatori hanno creato questa cosiddetta microdistrofina perché è abbastanza piccola da poter essere inserita nei virus benigni utilizzati per la somministrazione delle terapie geniche. È stata progettata per imitare una forma della proteina presente nelle persone affette da un tipo più lieve di distrofia muscolare.
La Fda ha stabilito che la produzione di distrofina è un marcatore biologico in grado di predire un beneficio nei pazienti Duchenne e lo ha utilizzato per approvare diverse terapie negli ultimi dieci anni. Gli sviluppatori e i ricercatori ritengono che la microdistrofina possa essere utile e che i livelli sostanziali prodotti dalle terapie geniche possano arrestare o addirittura invertire il decorso della Duchenne.
Tuttavia, i test condotti sulle terapie geniche sviluppate finora non hanno dimostrato questo, con conseguenti incertezze sulla connessione tra la produzione della proteina e i benefici funzionali. Il trattamento Sarepta ha mancato l’obiettivo principale di due studi controllati con placebo, uno dei quali doveva fornire prove di conferma per l’approvazione di Elevidys. Anche un farmaco che potenzia la distrofina, prodotto dalla giapponese Nippon Shinyaku, ha recentemente fallito uno studio che avrebbe dovuto convalidare i risultati precedenti. Ora anche la terapia di Pfizer è stata bocciata.
I risultati “potrebbero perpetuare alcuni interrogativi sulla correlazione tra l’espressione della micro/mini-distrofina e i miglioramenti funzionali. “Il fatto che una seconda terapia genica con un approccio relativamente simile abbia mostrato efficacia avrebbe potuto contribuire a rassicurare che gli effetti di Elevidys sono reali [o] replicabili”, ha aggiunto Abrahams.
Brian Skorney, analista di Baird, ha osservato come gli scettici ritengano che gli insuccessi dei farmaci che producono distrofina e microdistrofina “dovrebbero indurre l’agenzia a ripensare all’idoneità” delle proteine come marcatori predittivi. Sarepta ha sostenuto che la “totalità delle prove” dei suoi studi clinici rende evidenti i benefici del trattamento.
A differenza di Pfizer, Sarepta ha riportato benefici consistenti su più misure secondarie nel suo ultimo studio – effetti che, sostiene, hanno convinto la FDA a prendere in considerazione un’indicazione etichetta più ampia. Il trattamento di Sarepta è inoltre composto da diversi componenti della terapia genica e i test non sono stati rallentati da problemi di sicurezza, come invece è accaduto per la terapia di Pfizer.
Di conseguenza, gli analisti si aspettavano che la Fda ampliasse la disponibilità di Elevidys, e molti lo pensano ancora, anche dopo la battuta d’arresto di Pfizer. Gli endpoint secondari chiave dimostrano che Elevidys è attivo nella Duchenne e che è improbabile che questi dati positivi siano una coincidenza.