Il farmaco sperimentale SAR443579 (SAR’579) ha mostrato un’efficacia preliminare molto promettente in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta
Il farmaco sperimentale SAR443579 (SAR’579), appartenente a una nuova classe di farmaci, quella degli NK-cell engagers, ha mostrato un’efficacia preliminare molto promettente in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta ricaduta o refrattaria nello studio di fase 1/2 TCD17197, presentato in una sessione orale all’ultimo congresso della European Hematology Association (EHA), a Madrid.
Il tasso di risposta completa (con o senza recupero ematologico completo) migliore (33%) si è osservato con la dose target di 1 mg/kg e si sono osservate risposte durature, oltre 10 mesi, in tre pazienti su cinque che hanno risposto al trattamento con questo dosaggio.
Inoltre, «SAR’579 ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile fino a dosi di 6 mg/kg una volta alla settimana», ha detto Sylvain Garciaz, dell’Institut Paoli-Calmettes dell’Università di Marsiglia-Aix, durante la sua presentazione. «Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati le reazioni infusionali, tutte di grado lieve, gli episodi di sindrome da rilascio di citochine sono stati rari e non abbiamo osservato casi di tossicità neurologica».
SAR443579
Garciaz ha spiegato che l’antigene CD123 è frequentemente iperespresso sui blasti leucemici e livelli elevati di questa proteina sono associati a esiti sfavorevoli in varie neoplasie ematologiche.
SAR443579 (noto anche SAR’579) è un attivatore delle cellule Natural Killer (NK), che promuove la formazione di una sinapsi citolitica tra queste cellule e le cellule tumorali CD123-positive, portando all’attivazione delle cellule NK e al rilascio di perforine e granzimi che provocano la morte delle cellule tumorali.
Il farmaco sperimentale è sviluppato in collaborazione da Sanofi e dalla biotech francese Innate Pharma e ha già ricevuto dalla Food and drug administration la Fast Track Designation, che consente una revisione accelerata del dossier registrativo. I dati inviati all’agenzia regolatoria formano la base per la selezione delle dosi raccomandate per la porzione di fase 2 (quella di dose-expansion) dello studio.
Al congresso europeo, Garciaz e i colleghi hanno riportato i primi risultati di sicurezza, efficacia e traslazionali dell’analisi della parte completata della fase 1 del trial.
Lo studio TCD17197
Lo studio TCD17197 (NCT05086315) è un trial multicentrico internazionale di fase 1/2 in aperto, attualmente in corso, il primo sull’uomo su SAR’579, condotto su pazienti di almeno 12 anni affetti da leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria, leucemia linfoblastica acuta a cellule B o mielodisplasia ad alto rischio, con una conta dei globuli bianchi <15 x 109/l. Non potevano partecipare al trial pazienti con leucemia attiva nel sistema nervoso centrale e pazienti già trattati con agenti anti-CD123. Era consentito, invece, un precedente trapianto di cellule staminali.
Lo studio è stato progettato per caratterizzare il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di SAR’579, nonché analizzare in via preliminare la sua attività antileucemica.
Il farmaco sperimentale è stato somministrato per via endovenosa durante cicli di induzione di 28 giorni, due volte a settimana o una volta a settimana, a seconda del livello di dose, per le prime 2 settimane, e poi settimanalmente per il resto dei cicli di induzione. I pazienti che raggiungevano una remissione completa o una remissione completa con recupero ematologico incompleto erano idonei per la dose di mantenimento, somministrata circa una volta ogni 4 settimane.
In vari momenti dello studio gli autori hanno prelevato campioni di midollo osseo e di sangue periferico per valutare la risposta e gli effetti del trattamento.
Trattati finora 59 pazienti
Garciaz ha riferito che fino al 2 febbraio 2024 erano stati trattati 59 pazienti adulti, di cui 58 con leucemia mieloide acuta e uno con sindrome mielodisplastica ad alto rischio, con 11 livelli di dose che andavano da 0,01 a 6 mg/kg.
L’età mediana di questa popolazione era di 67 anni (range: 19-81), il 33,4% dei pazienti era di sesso femminile e la stragrande maggioranza (72,9%) aveva un performance status ECOG pari a 1.
La conta mediana dei globuli bianchi al basale era pari a 2,6 × 109/l (range: 0-12), mentre la mediana della percentuale dei blasti nel midollo osseo all’ingresso nello studio era pari al 47,5% (range: 1-90) e tre pazienti (5,2%) presentavano una malattia extramidollare.
I partecipanti avevano ricevuto una mediana di due precedenti linee di trattamento (range: 1-10), 18 (30,5%) avevano effettuato in precedenza un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche e 52 (88,1%) erano già stati trattati con venetoclax.
I pazienti hanno ricevuto una media di due cicli (range: 1-11) di trattamento, con una durata mediana del trattamento di 7,9 settimane (range: 1,0.66,0).
Tasso di remissione completa del 33%
Cinque pazienti su 15 (33,3%) trattati con una dose finale target di 1 mg/kg hanno raggiunto una remissione completa (con o senza recupero ematologico completo), tutti affetti da leucemia mieloide acuta; di questi, quattro hanno ottenuto la remissione completa e uno la remissione completa con recupero ematologico incompleto.
Il tempo mediano di ottenimento della remissione completa è stato di due cicli (range: 1-4).
«Fatto interessante, in tre di questi pazienti si sono osservate risposte durature (oltre 10 mesi) e due erano in terapia di mantenimento al momento del cut-off dei dati», ha sottolineato Graciaz. Inoltre, un paziente ha potuto andare al trapianto.
Riduzione delle percentuali di blasti con tutti i livelli di dose
La percentuale di blasti al basale mostrava un’ampia variabilità, ma con tutti i livelli di dose sono state osservate riduzioni delle percentuali di blasti sia nel midollo osseo sia nel sangue periferico, ha riferito l’autore.
Gli autori hanno cercato anche di stabilire se vi fosse una relazione tra le percentuali di blasti al basale e la risposta, sia in tutta la popolazione sia nei pazienti trattati con una dose finale target di 1 mg/kg, senza trovare una chiara differenza tra pazienti responder e non responder. Hanno poi valutato la possibile correlazione fra livelli di cellule NK nel sangue periferico e risposta, sia in tutta la popolazione sia nei pazienti trattati con una dose finale target di 1 mg/kg, ma di nuovo non hanno osservato una chiara differenza fra i due gruppi di pazienti.
Le risposte cliniche osservate con un ampio intervallo di dosi di SAR’579 hanno evidenziato un’attività antitumorale dose-dipendente, con una forma a campana della relativa curva, che è stata riprodotta anche in vitro in modelli cellulari di leucemia mieloide acuta.
Profilo di tossicità gestibile
Per quanto riguarda la sicurezza, Garciaz ha riferito che SAR’579 ha mostrato un profilo di tossicità gestibile, con una sola tossicità dose limitante: una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 3, segnalata il giorno 18 del ciclo 1, a un livello di dose pari 0,75 mg/kg una volta alla settimana.
In totale, sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) in 58 pazienti (98,3%) e TEAE di grado ≥3 in 40 pazienti (67,8%), mentre in 35 pazienti (59,3%) sono stati segnalati TEAE severi. In quattro pazienti (6,8%) sono stati segnalati TEAE che hanno richiesto l’interruzione definitiva del trattamento con SAR’579.
I TEAE più comuni di qualsiasi grado sono stati le reazioni correlate all’infusione (57,6%), e la stipsi (22%), «tutti di grado 1 o 2 e facilmente gestibili», ha detto l’autore.
In 39 pazienti (66,1%) si sono verificati eventi avversi correlati al trattamento e in quattro di essi (6,8%) si è sviluppata una CRS, di cui tre casi di grado 1, con le dosi pari a 1 mg/kg, 3 mg/kg e 1,5 mg/kg e un caso di grado 3, con la dose di 0,75 mg/kg (la tossicità dose limitante), mentre non sono stati segnalati casi di tossicità neurologica (ICANS). Gli eventi avversi severi correlati al trattamento con SAR’579 sono stati diverticolite, reazioni infusionali e CRS.
Tutti i TEAE di grado 5 riportati (colestasi, emorragia intracranica, emorragia cerebellare, polmonite, sepsi polmonare e urosepsi), non sono risultati correlati al trattamento, ha rimarcato, infine, Graciaz.
Bibliografia
S. Garciaz, et al. Completed dose escalation from the first-in-human, phase 1/2 study of CD123 NK cell engager, SAR443579, in relapsed or refractory acute myeloid leukemia or high risk-myelodysplasia. EHA 2024; abstract S146. leggi