L’ente regolatorio statunitense ha approvato Rytelo (imetelstat) per il trattamento di un gruppo di patologie del midollo osseo chiamate sindromi mielodisplastiche
Un tempo acclamata come pillola magica anti-invecchiamento, la telomerasi non si è dimostrata all’altezza delle premesse, sintetizzate in un articolo sul Los Angeles Times dal titolo: “L’immortalità potrebbe essere a portata di mano? Gli scienziati dicono di sì”. Nel novembre del 1990, quando fu fondata, Geron Corporation sperava di trasformare la promessa in realtà.
Trentatré anni dopo aver aperto i battenti, la biotech con sede a Foster City, in California, ha finalmente fatto centro con l’approvazione da parte della FDA del primo inibitore della telomerasi, sviluppato per una patologia ematologica.
L’ente regolatorio statunitense ha approvato Rytelo (imetelstat) per il trattamento di un gruppo di patologie del midollo osseo chiamate sindromi mielodisplastiche (SMD). Rytelo è destinato agli adulti con MDS a rischio da basso a intermedio e anemia trasfusione-dipendente che non hanno risposto, hanno perso la risposta o non sono eleggibili agli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA).
“L’approvazione è una testimonianza della potenza della nostra scienza, dell’eccellenza della nostra esecuzione clinica e normativa e dell’autentica passione del nostro personale nell’innovare le terapie per i pazienti che ne hanno bisogno”, ha dichiarato John Scarlett, M.D., CEO di Geron negli ultimi 13 anni, durante la conference call di venerdì mattina.
Con l’annuncio, il prezzo delle azioni di Geron è aumentato del 22%. L’azienda è stata quotata in borsa nel 1996. Evaluate ha stimato che le vendite di Rytelo raggiungeranno i 737 milioni di dollari nel 2028.
“Per i pazienti con MDS a basso rischio e anemia e che dipendono dalle trasfusioni, oggi abbiamo pochissime opzioni, rendendo l’approvazione di imetelstat potenzialmente in grado di cambiare la pratica clinica”, ha dichiarato in un comunicato Rami Komrokji, vicepresidente del Dipartimento di Ematologia Maligna del Moffitt Cancer Center e sperimentatore nello studio pivotale IMerge.
L’anno scorso, l’azienda ha assunto diversi dirigenti esperti – tra cui Lorraine Shui, veterana di Novartis (vicepresidente del marketing) e Scott Hutson, veterano di AstraZeneca (vicepresidente delle vendite) – per contribuire alla commercializzazione del farmaco negli Stati Uniti.
La strada per ottenere l’approvazione è stata dura per Geron, che nel 2005 ha iniziato una serie di studi clinici senza successo su diverse indicazioni per l’imetelstat. Dodici anni dopo, l’azienda ha finalmente trovato una nicchia per la molecola, ampliando uno studio di fase 2 per includere i pazienti affetti da SMD.
Telemeri e telomerasi: Nobel per la medicina nel 2009
I telomeri sono piccole porzioni di DNA che si trovano alle estremità dei cromosomi. Svolgono un ruolo cruciale nella protezione dei cromosomi, impedendo loro di sfibrarsi durante la replicazione cellulare. Ha quindi una funzione cruciale me proteggere il cromosoma dal deterioramento o dalla fusione con cromosomi confinanti.
La parte terminale del DNA è molto instabile e soggetta a degradazione chimica e ricombinazioni, quindi i telomeri agiscono come protezioni, simili a quelle di plastica alle estremità dei lacci delle scarpe.
Non contengono informazioni genetiche significative per l’espressione di caratteristiche, ma hanno un importante ruolo nel determinare la durata della vita delle cellule. In pratica, si accorciano a ogni duplicazione cellulare, e questo accorciamento è associato all’invecchiamento cellulare.
La telomerasi, d’altra parte, è un enzima che si trova nelle cellule eucariotiche e che ha la capacità di allungare i telomeri. Essa è composta da una proteina catalitica chiamata TERT (telomerase reverse transcriptase) e una molecola di RNA chiamata TR (telomerase RNA).
Nel 2009 il premio Nobel per la Medicina è stato assegnato ad Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider e Jack W. Szostak, tre ricercatori statunitensi, per i loro studi sui telomeri.
SMD
Le SMD sono un gruppo di tumori del sangue in cui le cellule del midollo osseo non maturano e non diventano cellule ematiche sane. Nelle SMD a basso rischio, la malattia spesso progredisce fino a richiedere una gestione intensiva dei sintomi principali, come l’anemia, e può infine causare disfunzioni d’organo e complicazioni cardiache.
I pazienti affetti da SMD sono a rischio di infezioni e necessitano di infusioni di globuli rossi, che possono comportare ulteriori rischi e una minore qualità di vita. I pazienti affetti da SMD possono sviluppare insufficienza d’organo e problemi cardiovascolari. In alcuni pazienti è necessario il trapianto di midollo osseo.
Come funziona il farmaco
Rytelo è progettato per legarsi all’enzima telomerasi e inibirne l’attività, uccidendo le cellule staminali e progenitrici cancerose del midollo osseo che causano la SMD. Tre ricercatori statunitensi hanno ricevuto il premio Nobel nel 2009 per aver scoperto come i cromosomi sono protetti dall’enzima telomerasi.
Lo sviluppo di farmaci per contrastare la loro attività è stato tuttavia problematico, poiché la maggior parte di essi è stata bloccata da problemi di tossicità.
Imetelstat, inibitore potente e competitivo dell’attività enzimatica della telomerasi, è il capostipite di una nuova classe di farmaci aventi come bersaglio le cellule nelle quali l’enzima telomerasi è attivo, caratteristica riscontrata nei pazienti con sindrome mielodisplastica in tutti gli stadi della malattia. Imetelstar induce apopotosi delle cellule progenitrici tumorali mentre risparmia quelle sane, consentendo il recupero della funzione del midollo e dell’eritropoiesi.
Imetelstat aveva destato preoccupazione per gli alti tassi di neutropenia e trombocitopenia, ovvero per la bassa conta dei neutrofili e delle piastrine. Nello studio di fase 3 che ha portato all’approvazione di Rytelo, i tassi di queste complicazioni erano più alti nei pazienti che assumevano imetelstat rispetto al placebo. Durante la conference call di venerdì, il direttore medico di Geron, Faye Feller, ha dichiarato che un attento monitoraggio dei pazienti e la modifica della dose possono ridurre i rischi associati all’assunzione del farmaco infuso.
Lo studio registrativo
Nello studio di Fase III IMerge, i pazienti trattati con Rytelo hanno registrato tassi significativamente più elevati di indipendenza dalla trasfusione di globuli rossi (RBC-TI) rispetto al placebo. Dopo otto settimane di trattamento, il 40% dei pazienti trattati con imetelstat non ha avuto bisogno di trasfusioni, contro il 15% di quelli trattati con placebo. Come endpoint secondario, dopo 24 settimane, le percentuali erano rispettivamente del 28% e del 3%. In questi pazienti, la RBC-TI è stata mantenuta per una media di 1,5 anni.
Somministrato ogni quattro settimane per via endovenosa, Geron ha descritto gli effetti collaterali più comuni del farmaco come “gestibili e di breve durata”, con reazioni avverse di grado 3/4 di neutropenia (72%) e trombocitopenia (65%) della durata media di meno di due settimane.
Durante la conference call di venerdì, Faye Feller, Chief Medical Officer di Geron, ha dichiarato che un attento monitoraggio dei pazienti e la modifica della dose possono ridurre i rischi associati all’assunzione del farmaco infuso.
Concorrente d BMS
Nell’agosto 2023, Reblozyl di Bristol Myers Squibb ha ottenuto un’espansione dell’etichetta che lo posiziona come trattamento di prima linea per l’anemia nei pazienti con SMD a basso rischio senza precedente trattamento con ESA.
La molecola di BMS è un agente di maturazione eritroide che stimola la produzione di globuli rossi, riducendo al minimo la necessità di trasfusioni. In uno studio di Fase III, il 58,5% dei pazienti trattati con Reblozyl ha raggiunto un RBC-TI di almeno 12 settimane, contro il 31,2% dei pazienti trattati con ESA. Gli analisti di GlobalData prevedono che le vendite di Reblozyl raggiungeranno i 3,2 miliardi di dollari entro il 2029.