Nuovo studio ha mostrato un potenziale per tirzepatide nel trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica
I risultati dello studio di fase II SYNERGY-NASH, pubblicati come abstract prima del congresso EASL (European Association for the Study of the Liver), hanno mostrato un potenziale per tirzepatide nel trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica, supportato da nuovi dati istologici, che può aprire la strada a una nuova indicazione d’uso oltre al diabete di tipo 2 e alla riduzione del peso.
La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) è una malattia epatica progressiva associata a morbilità e mortalità correlate al fegato. Lo studio di fase II di determinazione della dose SYNERGY-NASH, multicentrico, controllato con placebo, ha valutato tre dosi di tirzepatide (5, 10 e 15 mg) in 190 persone affette da MASH non cirrotica confermata dalla biopsia, fibrosi di stadio 2 o 3 e nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) ≥ 4.
L’endpoint primario era la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi a 52 settimane. Gli endpoint secondari includevano il miglioramento di almeno 1 stadio della fibrosi senza peggioramento della MASH e una riduzione del NAS di almeno 2 punti con una riduzione di almeno 1 punto in almeno 2 componenti del NAS.
Esiti primari e secondari significativamente superiori al placebo con tutte le dosi
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risoluzione MASH senza peggioramento della fibrosi è stata del 9,8% con il placebo, 43,6% con tirzepatide 5 mg, 55,5% con la dose da 10 mg e 62,4% con 15 mg (differenze rispetto a placebo 33,8-52,6%, p<0,001 per tutte le dosi).
Tra i 155 partecipanti che hanno completato lo studio e dei quali erano disponibili biopsie valutabili, l’endpoint primario è stato raggiunto rispettivamente dal 51,8%, 62,8% e 73,3% con tirzepatide 5, 10 e 15 mg, rispetto al 13,2% con il placebo (p<0,001 per tutte le dosi).
La percentuale di soggetti che hanno raggiunto un miglioramento della fibrosi ≥ 1 stadio senza peggioramento della MASH è stata del 29,7% con il placebo, 54,9% con tirzepatide 5 mg, 51,3% con la dose a 10 mg e 51,0% con 15 mg (differenze rispetto al placebo 21,3-25,2%, p<0,05 per tutte le dosi).
Una riduzione del NAS ≥ 2 punti è stata ottenuta dal 71,7% al 78,3% dei partecipanti nei tre gruppi di dosaggio di tirzepatide e dal 36,7% con il placebo (p<0,001 per tutte le dosi).
In aggiunta, con tirzepatide è stata osservata una diminuzione degli enzimi epatici e del grasso epatico, nonché un miglioramento significativo dei biomarcatori chiave dell’imaging dell’infiammazione e della fibrosi epatica, oltre a una riduzione del peso corporeo fino al 17,3%.
«Anche la fibrosi è migliorata con il trattamento con tirzepatide, ma senza un apparente effetto dose-risposta. Sono necessari studi più ampi e più lunghi per valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza del farmaco per il trattamento della MASH non cirrotica» hanno concluso gli autori.
Un mercato in progressivo affollamento
I dati relativi al trattamento della MASH sono molto importanti per aprire la strada a una nuova potenziale indicazione d’uso per tirzepatide, attualmente commercializzato per il diabete di tipo 2 e la gestione dell’eccesso di peso corporeo.
Lo scorso marzo la Fda statunitense ha approvato resmetirom (Madrigal Pharmaceuticals), un agonista orale del recettore dell’ormone tiroideo a livello del fegato (THR-β), come prima opzione terapeutica per la MASH con un percorso accelerato. Tuttavia i dati positivi del trial SYNERGY-NASH suggeriscono che un approccio a doppio agonismo GLP-1/GIP potrebbe essere in grado di affrontare le forme più avanzate della malattia, dal momento che i pazienti arruolati nello studio presentavano fibrosi di stadio due o tre al basale.
Infatti i risultati ottenuti con tirzepatide possono competere con quelli di fase III con resmetirom, nei quali la dose più alta del farmaco (100 mg) ha consentito al 26% dei pazienti di ottenere un miglioramento di almeno uno stadio nella fibrosi epatica senza peggioramento della malattia a 24 settimane.
Di recente Viking Therapeutics ha presentato i risultati degli endpoint secondari dello studio di fase IIb VOYAGE nella MASH con il farmaco sperimentale VK2809, un agonista selettivo del THR-β, dopo aver precedentemente riferito il raggiungimento dell’endpoint primario. Nello specifico, fino al 75% dei pazienti in trattamento attivo ha ottenuto la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi rispetto al 29% dei pazienti nel braccio di controllo e fino al 57% dei pazienti ha riscontrato un miglioramento di almeno 1 stadio della fibrosi senza peggioramento della MASH rispetto al 34% del gruppo placebo.
Referenze
Loomba R et al. Tirzepatide for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis: results of the SYNERGY-NASH phase 2 trial.