Nel trattamento della dermatite atopica, l’anticorpo sperimentale amlitelimab diretto contro il ligando OX-40 ha mostrato tassi elevati di risposta anche dopo lo stop
Nel trattamento della dermatite atopica, l’anticorpo sperimentale amlitelimab diretto contro il ligando OX-40 ha mostrato tassi elevati di risposta e un miglioramento sostenuto dei segni e dei sintomi della malattia che si è mantenuto anche dopo l’interruzione della terapia, secondo i risultati dello studio STREAM-AD condivisi di recente da Sanofi, che sta sviluppando il farmaco.
Amlitelimab è un anticorpo monoclonale completamente umano che blocca il ligando OX40, un regolatore immunitario chiave, e ha il potenziale per essere un trattamento first in class per una serie di malattie immuno-mediate e disturbi infiammatori, tra cui dermatite atopica da moderata a grave (fase III), asma (fase II), idrosadenite suppurativa (fase II), sclerodermia, malattia celiaca e alopecia (gli studi di fase II saranno avviati nel 2024).
Prendendo di mira il ligando OX40, amlitelimab mira a ripristinare l’equilibrio tra le cellule T pro-infiammatorie e regolatorie. Il farmaco è attualmente in fase di sperimentazione clinica e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da nessuna autorità regolatoria.
Uno studio in due parti per valutare efficacia e sicurezza
STREAM-AD è uno studio di fase IIb, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato amlitelimab in pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave non adeguatamente controllata con le terapie topiche o dove le stesse non sono consigliabili. In totale ha arruolato 390 persone in Australia, Bulgaria, Canada, Repubblica Ceca, Germania, Ungheria, Giappone, Polonia, Spagna, Taiwan, Regno Unito e Stati Uniti.
Il trial è strutturato in due parti, entrambe in doppio cieco. La Parte 1 (n =390) consisteva in un periodo di trattamento di 24 settimane e la Parte 2 (n = 190) in un periodo di mantenimento a dosaggio variabile con sospensione del farmaco per 28 settimane sui pazienti che avevano risposto ad amlitelimab ottenendo un miglioramento di almeno il 75% vs basale nell’Eczema Area and Severity Index (EASI 75) e/o un punteggio di 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nell’Investigator Global Assessment (IGA) durante il periodo di trattamento di 24 settimane (Parte 1).
I partecipanti entrati nella Parte 2 sono stati nuovamente randomizzati in rapporto 3:1 per interrompere il trattamento o continuare con la dose ogni 4 settimane assegnata loro fino alla settimana 24 (250 mg con dose di carico di 500 mg, 250 mg, 125 mg, 62,5 mg o placebo per coloro che hanno risposto al trattamento con placebo) e sono stati seguiti fino alla settimana 52 per verificare l’efficacia.
L’efficacia si mantiene elevata anche dopo la sospensione della terapia
Nella seconda parte dello studio, in tutti i bracci di dosaggio, i pazienti che hanno continuato il trattamento con amlitelimab hanno mantenuto tassi elevati di risposta EASI 75 e/o IGA 0/1, IGA 0/1 ed EASI 75 per 28 settimane, così come i soggetti che avevano interrotto il trattamento.
In particolare la risposta IGA 0/1 e/o EASI 75 è stata mantenuta nel 69,2% dei partecipanti che hanno continuato la terapia con amlitelimab 250 mg ogni 4 settimane con dose di carico di 500 mg, rispetto al 58,8% di quanti hanno interrotto il trattamento.
Un’analisi che includeva bracci di dosaggio aggregati ha mostrato che la risposta IGA 0/1 è stata mantenuta nel 71,9% dei pazienti che hanno continuato il trattamento rispetto al 57% di quanti lo hanno interrotto, così come si è mantenuta la risposta EASI 75 rispettivamente nel 69% e nel 61,6% dei soggetti.
«Nonostante le opzioni terapeutiche disponibili, non tutti i pazienti con dermatite atopica da moderata a grave rispondono sufficientemente a questi trattamenti e molti continuano a soffrire di lesioni cutanee e sintomi come prurito persistente, che possono avere un forte impatto sulla loro vita quotidiana» ha osservato Stephan Weidinger, Presidente del Dipartimento di Dermatologia e Allergologia, Ospedale Universitario Schleswig-Holstein. «I risultati di questa parte dello studio indicano il potenziale di amlitelimab nel mantenere l’efficacia nel tempo dopo la sospensione del farmaco, supportando la possibilità di una somministrazione meno frequente, ogni 12 settimane, che potrebbe offrire un vantaggio importante per i pazienti».
Mantenimento della riduzione dei biomarcatori della dermatite atopica
La riduzione dei biomarcatori correlati alla dermatite atopica osservata alla settimana 24, ovvero TARC (serum thymus and activation-regulated chemokine, un marcatore della gravità della dermatite atopica), eosinofili e inteleuchina (IL)-22, si è confermata alla settimana 52 indipendentemente dalla continuazione o meno del trattamento, nonostante amlitelimab abbia raggiunto livelli trascurabili nel siero. Questo effetto sui biomarcatori suggerisce la modulazione delle cellule T infiammatorie attraverso il blocco del ligando OX40 e il controllo duraturo della malattia dopo la sospensione di amlitelimab.
I dati aggregati di sicurezza nella Parte 2 dello studio erano coerenti con quanto osservato nella Parte 1, senza nuovi problemi di sicurezza durante il periodo di mantenimento/sospensione di 28 settimane. I tassi complessivi di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati del 69,8% per la terapia continuata, del 71,9% per il braccio di sospensione di amlitelimab e del 66,7% per il placebo. Quelli segnalati più frequentemente sono stati mal di testa (11,6% continuazione con amlitelimab, 3,9% sospensione di amlitelimab, 6,7% placebo) e infezioni del tratto respiratorio superiore (9,3%, 5,5% e 20%) Non sono stati registrati febbre, brividi, ulcere orali o congiuntivite.
In sintesi, la persistenza della risposta clinica anche nei pazienti che hanno interrotto il trattamento suggerisce che il blocco del ligando OX40 con amlitelimab possa fornire una modulazione della risposta immunitaria e un controllo duraturo della malattia anche dopo la sospensione del trattamento. Questo risultato supporta la valutazione di un regime di dosaggio meno frequente, ogni 12 settimane, che è oggetto di studio nel programma di sperimentazione clinica di fase III OCEANA attualmente in corso.