Nei pazienti con linfoma a grandi cellule B, la terapia di seconda linea con le cellule CAR-T anti-CD19 lisocabtagene maraleucel (liso-cel) si conferma efficace
Nei pazienti con linfoma a grandi cellule B, la terapia di seconda linea con le cellule CAR-T anti-CD19 lisocabtagene maraleucel (liso-cel) continua a dimostrare un miglior controllo della malattia e una sopravvivenza libera da eventi (EFS) e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunghe rispetto alla terapia standard. La conferma della superiorità netta di liso-cel in questo setting arriva da un aggiornamento a 3 anni dal trial di fase 3 TRANSFORM, presentato al congresso della European Hematology Assocation (EHA), a Madrid.
Con un follow-up mediano di 33,9 mesi, l’EFS mediana è risultata di 29,5 mesi (IC al 95% 9,5-non raggiunto [NR]) con liso-cel rispetto a 2,4 mesi (IC al 95% 2,2-4,9) con la terapia standard (HR stratificato censurato 0,375; IC al 95% 0,259-0,542), con tassi di EFS a 3 anni rispettivamente del 45,8% (IC al 95% 35,2%-56,5%) contro 19,1% (IC al 95% 11,0%-27,3%). Il beneficio di EFS fornito da liso-cel è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti.
Inoltre, il tasso di risposta obiettiva (ORR) osservato con liso-cel è risultato dell’87% (80 pazienti su 92; IC al 95% 78,3%-93,1%), con un tasso di risposta completa del 74% (68 pazienti su 92; IC al 95% 63,7%-82,5%). Nel braccio trattato con la terapia standard, i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente del 49% (45 pazienti su 92; IC al 95% 38,3%-59,6%) e 43% (40 92; IC al 95% 33,2%-54,2%).
Al momento dell’analisi, la mediana della durata della risposta (DOR) non era ancora stata raggiunta nel braccio trattato con liso-cel (IC al 95% 16,9-NR), mentre è risultata di 9,1 mesi (IC al 95% 5,1-NR) con la terapia standard (HR stratificato censurato 0,603; IC al 95% 0,364-1,000). I tassi di DOR a 2 anni sono risultati rispettivamente del 60,5% (IC al 95% 49,7%-71,4%) contro 43,5% (IC al 95% 28,8%-58,1%).
Nel braccio trattato con le CAR-T, inoltre, anche la mediana della durata della risposta completa non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi dei dati (IC al 95% 28,65-NR), mentre è risultata di 9,3 mesi (IC al 95% 5,06-NR) con la terapia standard (HR stratificato censurato 0,503; IC al 95% 0,283-0,894). I tassi di durata della risposta completa a 2 anni sono risultati rispettivamente del 67% (IC al 95% 55,65%-78,3%) contro 46,4% (IC al 95% 30,7%-62,0%).
L’autore principale dello studio, Jeremy Abramson, direttore del Jon e Jo Ann Hagler Center for Lymphoma presso il Massachusetts General Hospital e professore associato di medicina presso la Harvard Medical School di Boston, ha dichiarato: «Il trial TRANSFORM, ora, dopo un follow-up mediano di 34 mesi, continua a mostrare un miglioramento di EFS, PFS, ORR e tasso di risposta completa, favorendo liso-cel rispetto alla terapia standard, coerentemente con quanto visto con l’analisi primaria.
Liso-cel come terapia di seconda linea continua a dimostrarsi superiore alla terapia standard, giustificando il fatto di continuare a considerare liso-cel come il nuovo standard, insieme con altre cellule CAR-T approvate in questo setting per i pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato o risultato refrattario alla terapia di prima linea».
CAR-T liso-cel già approvate da Fda ed Ema in seconda linea
Le CAR-T liso-cel sono state approvate nel giugno 2022 dalla Food and drug administration (Fda) come trattamento di seconda linea per i pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (incluso il linfoma diffuso a grandi cellule B derivante da un linfoma indolente), il linfoma a cellule B di alto grado, il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e il linfoma follicolare di grado 3B. L’approvazione è stata decisa in parte sulla base dei risultati precedenti dello studio TRANSFORM.
Successivamente, nel marzo 2023, liso-cel è stato autorizzato come trattamento di seconda linea per il linfoma a grandi cellule B anche dalla European medicines agency (Ema).
L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), invece, ha dato il via libera nel giugno 2024 alla rimborsabilità di liso-cel per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3B in recidiva o refrattari al trattamento dopo due o più linee di terapia sistemica.
Lo studio TRANSFORM
Lo studio TRANSFORM (NCT03575351) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in cui 184 pazienti sottoposti a leucoaferesi dopo lo screening, una volta pronte le cellule da infondere sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 a una terapia ponte ottimale (se necessario per tenere sotto controllo la malattia), seguita da una linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 300 mg/m2 per 3 giorni e poi dall’infusione delle CAR-T liso-cel alla dose di 100 x 106 CAR T-cell, da 2 a 7 giorni dopo la linfodeplezione oppure alla terapia standard con tre cicli di chemioimmunoterapia di salvataggio, seguiti dalla chemioterapia ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Per essere idonei all’arruolamento, i pazienti dovevano avere un’età compresa tra 18 e 75 anni e avere un linfoma non-Hodgkin aggressivo che poteva essere un linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato, un linfoma diffuso a grandi cellule B derivato dalla trasformazione di un linfoma non-Hodgkin indolente, un linfoma a grandi cellule B di alto grado (double hit o triple hit), un linfoma follicolare di grado 3B, un linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, un linfoma follicolare di grado 3B e un linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti.
I pazienti dovevano anche avere una malattia risultata refrattaria al trattamento di prima linea, contenente un’antraciclina e un agente anti-CD20, o recidivata entro 12 mesi da questo trattamento; inoltre, dovevano avere un performance status ECOG da 0 a 1 ed essere idonei al trapianto di cellule staminali.
Consentito il crossover al braccio di liso-cel
I pazienti assegnati alla terapia standard potevano effettuare un crossover a liso-cel se la terapia standard falliva, dove si intendeva come fallimento il verificarsi di uno degli eventi compresi nella EFS, confermato da un comitato di revisione indipendente (IRC). Complessivamente, ha effettuato il crossover a liso-cel il 62% dei pazienti trattati inizialmente con la terapia standard.
Nel braccio di liso-cel, il 97% dei pazienti (89) ha ricevuto l’infusione con liso-cel, mentre un paziente ha ricevuto un prodotto non conforme; il 99% dei pazienti del braccio di confronto (91) ha iniziato la terapia standard e il 47% (43 pazienti) ha poi potuto sottoporsi alla chemioterapia ad alte dosi e al trapianto. I pazienti per cui è proseguito il follow-up a lungo termine sono stati il 47% (43) nel braccio di liso-cel e il 27% (25) nel braccio della terapia standard, rispettivamente.
L’endpoint primario era l’EFS valutata dall’IRC secondo i criteri di Lugano del 2014, mentre gli endpoint secondari chiave erano il tasso di risposta completa, la PFS e la sopravvivenza globale (OS).
I precedenti risultati dello studio TRANSFORM, con un follow-up mediano di 6,2 mesi, avevano mostrato un’EFS mediana di 10,1 mesi (IC al 95%, 6,1-NR) nel braccio di liso-cel contro 2,3 mesi (IC al 95% 2,2-4,3) nel braccio della terapia standard (HR 0,349; IC al 95% 0,229-0,530; P < 0,0001).
Le caratteristiche dei pazienti
Per quanto riguarda le caratteristiche basali nella popolazione Intention-To-Treat (ITT), l’età mediana era di 59 anni (range: 20-75) e il 57% dei pazienti era di sesso maschile.
Quanto ai sottotipi di linfoma, il 56% dei pazienti aveva un linfoma diffuso a grandi cellule B, il 23,5% un linfoma a grandi cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2, di BCL6 o entrambi, il 9,5% un linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, l’8,5% un linfoma diffuso a grandi cellule B derivato dalla trasformazione di un qualsiasi linfoma indolente, il 2,5% linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti e lo 0,5% un linfoma follicolare di grado 3B.
Il 46% dei pazienti aveva una malattia a cellule B del centro germinale, il 57% aveva un performance status ECOG di 0 e il 60,5% aveva un indice prognostico internazionale aggiustato per età secondario di 0 o 1. Inoltre, il 74,5% era risultato refrattario alla terapia di prima linea precedente.
PFS non ancora raggiunta e riduzione stimata del 25% del rischio di decesso con liso-cel
Nella popolazione ITT, al momento dell’analisi la mediana di PFS (valutata dall’IRC) non era ancora stata raggiunta (IC al 95% 12,6-NR) nel braccio di liso-cel ed è risultata, invece, di 6,2 mesi (IC al 95% 4,3-8,6) nel braccio della terapia standard (HR stratificato censurato 0,422; IC al 95% 0,279-0,639), mentre i tassi di PFS a 3 anni sono risultati rispettivamente del 50,9% (IC al 95% 39,9%-62,0%) contro 26,5% (IC al 95% 15,9%-37,1%).
Nella popolazione ITT, l’OS mediana non è ancora stata raggiunta né nel braccio sperimentale (IC al 95% 42,8-NR) né in quello di confronto (IC al 95% 18,2-NR), ma gli autori hanno stimato una riduzione del 25% del rischio di progressione della malattia o morte per i pazienti trattati con liso-cel (HR stratificato censurato, 0,757; IC al 95% 0,481-1,191), mentre i tassi di OS a 3 anni sono risultati rispettivamente del 62,8% (IC al 95% 52,7%-72,9%) contro 51,8% (IC al 95%, 41,2%-62,4%).
Effetto del crossover sull’OS
«Tuttavia, questa differenza non è statisticamente significativa, probabilmente in gran parte a causa del crossover previsto nello studio», ha osservato Abramson, specificando che circa due terzi dei pazienti del braccio della terapia standard sono passati molto rapidamente al trattamento con liso-cel nel setting della terza linea, con un tempo mediano dall’approvazione del crossover all’infusione di liso-cel di sole 2 settimane.
«Dal momento che il crossover probabilmente ha confuso i risultati dell’ analisi di sopravvivenza globale, abbiamo eseguito un’analisi di sensibilità aggiustando i dati in modo da tenere conto dell’effetto di questo passaggio», ha spiegato l’autore.
In quest’analisi, la mediana di OS non è risultata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci, ma l’Hazard Ratio è risultato più basso, e quindi più favorevole al trattamento con liso-cel (HR stratificato censurato 0,566; IC al 95% 0,359-0,895), con una differenza significativa fra i due bracci, ha detto Abramson.
Il profilo di sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, i risultati sono stati coerenti con quelli delle precedenti analisi dello studio, ha riferito il professore.
Quasi tutti i pazienti in entrambi i bracci hanno manifestato effetti avversi emergenti dal trattamento. Gli effetti avversi di qualsiasi grado che si sono verificati in oltre il 40% dei pazienti trattati con liso-cel sono stati neutropenia (83% con liso-cel contro 55% con la terapia standard), anemia (67% contro 68%), trombocitopenia (60% contro 73%), nausea (53% contro 58%), sindrome da rilascio di citochine (CRS; 49% contro 0%) e cefalea (43% contro 23%).
Eventi avversi di grado 3/4 si sono manifestati nel 92% dei pazienti trattati con liso-cel e nell’89% di quelli trattati con la terapia standard; gli eventi avversi di grado 3/4 che si sono verificati in almeno il 15% dei pazienti trattati con liso-cel sono stati neutropenia (82% con liso-cel contro 52% con la terapia standard), anemia (52% contro 56%), trombocitopenia (50% contro 68%), linfopenia (26% contro 10%) e leucopenia (16% contro 13%).
Nel periodo post-trattamento, eventi avversi si sono manifestati nel 16% dei pazienti trattati con liso-cel e nel 14% di quelli assegnati alla terapia standard. Gli eventi avversi verificatisi in almeno il 40% dei pazienti trattati con liso-cel sono stati neutropenia (4% contro 2%), anemia (0% contro 1%), trombocitopenia (1% contro 0%), nausea (0% contro 1%) e cefalea (0% contro 1%).
In questa fase, l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è stata rispettivamente del 9% contro 5%. Gli eventi avversi di grado 3/4 verificatisi in almeno il 15% dei pazienti trattati con liso-cel sono stati neutropenia (3% contro 2%) e trombocitopenia (1% contro 0%).
Il tasso di neoplasie maligne primitive secondarie è risultato del 3% in ciascun braccio di trattamento (escludendo il crossover nel braccio della terapia standard); dopo il crossover, il tasso di neoplasie maligne primitive secondarie nel braccio della terapia standard è risultato del 4%. Nessuna delle neoplasie maligne primitive secondarie segnalata era un tumore maligno delle cellule T, ha specificato Abramson.
Complessivamente, sono stati registrati 34 decessi (37%) nel braccio di liso-cel contro 9 (10%) nel braccio della terapia standard (senza tenere conto del crossover). Quando si è tenuto conto del crossover, nel braccio della terapia standard sono stati riportati 42 decessi (46%).
Maggior parte delle CRS di grado 1 o 2
Per quanto riguarda gli eventi avversi di particolare rilievo, nel braccio di liso-cel l’incidenza della CRS di qualsiasi grado è risultata del 49% (45 pazienti), ma la maggior parte degli episodi è stata di grado 1 (37%; 34 pazienti) o 2 (11%; 10 pazienti). Si è registrato solo un caso di grado 3 (1%) e non ci sono state segnalazioni di CRS di grado 4/5.
Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 5 giorni e quello di risoluzione dell’episodio di 4 giorni.
Anche l’incidenza della tossicità neurologica nel braccio trattato con le CAR-T è stata bassa. Eventi avversi neurologici di qualsiasi grado si sono verificati nell’11% dei pazienti (4% di grado 1, 2% di grado 2 e 4% di grado 3), ma non sono stati registrati eventi neurologici di grado 4 o 5. Il tempo mediano di insorgenza della tossicità neurologica è stato di 11 giorni e quello di risoluzione di 4,5 giorni.
Pochi pazienti hanno richiesto l’utilizzo di tocilizumab e/o steroidi per gestire la CRS e la neurotossicità. Gli episodi di CRS sono stati trattati con il solo tocilizumab nell’11% dei casi o tocilizumab e corticosteroidi nel 12%, mentre gli eventi neurologici sono stati trattati con corticosteroidi nel 7% dei casi o con tocilizumab e corticosteroidi nell’1%.
Il 43% dei pazienti trattati con liso-cel ha manifestato citopenie prolungate contro il 3% di quelli sottoposti alla terapia standard e rispettivamente il 15% e il 21% dei pazienti ha sviluppato infezioni di grado 3 o superiore.
Inoltre, la persistenza di liso-cel nel sangue (valutata mediante PCR digitale) dopo 35 mesi dall’infusione è stata osservata nel 26% dei pazienti trattati con queste CAR-T (9 su 34 analizzati), mentre dopo 36 mesi si è osservata aplasia delle cellule B nel 31% dei pazienti (11 su 36 analizzati), ha riferito Abramson
Bibliografia
J. Abramson, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by ASCT as second-line treatment in patients with r/r large B-cell lymphoma: 3-year follow-up of TRANSFORM. EHA 2024; abstract S272. leggi