Per il trattamento di pazienti con psoriasi permane la necessità poter disporre di farmaci nuovi o con nuovi meccanismi d’azione
Anche se il trattamento della psoriasi è oramai ben supportato da un’ampia quantità di terapie, costituite da farmaci tradizionali e biologici, permane la necessità poter disporre di farmaci nuovi o con nuovi meccanismi d’azione in considerazione del fatto che persino la maggior parte dei pazienti affetti da psoriasi di grado severo è ancora non trattata o sotto-trattata. Se ne è parlato in occasione del congresso 2024 della SIDeMaST.
Uno studio cross sectional e multicentrico condotto in Germania ha rilevato che circa il 77% di tutti i pazienti e il 55% di quelli con un punteggio PASI elevato (≥ 20) non sono mai stati trattati con un farmaco sistemico, confermando la necessità di raggiungere più pazienti.
I dati derivanti dalla survey UPLIFT (Understanding Psoriatic Disease Leveraging Insights for Treatment) condotta nel 2020 in Nordamerica, Europa e Giappone, evidenziano l’insoddisfazione per la terapia, mostrando che la percentuale di pazienti soddisfatti del trattamento in corso o di quello precedente non supera il 73% con nessun tipo di terapia. Per esempio, anche per le terapie iniettabili che finora hanno dato i risultati migliori, permane oltre il 40% di pazienti insoddisfatti. Inoltre più della metà dei pazienti (57%) riferisce di avere interrotto il trattamento sia con i farmaci orali che con quelli iniettabili, e l’84% conferma la necessità di nuove terapie per superare i problemi associati ai trattamenti esistenti.
La patologia ha un forte impatto sul benessere emotivo e spesso compromette le relazioni personali e professionali, causando una ridotta qualità della vita. È associata a molteplici comorbilità che peggiorano ulteriormente il benessere dei pazienti, tra cui artrite psoriasica, malattie cardiovascolari, sindrome metabolica, obesità, diabete, malattia infiammatoria intestinale e depressione.
Importanza della TYK2 nella psoriasi
Cellule T, macrofagi, cellule dendritiche e neutrofili sono coinvolti nella patogenesi della psoriasi e rilasciano citochine che agiscono su specifici recettori, tra cui TYK2, che ha un ruolo importante nella segnalazione di diverse citochine pro-infiammatorie come IL-23, IL-17 e interferone di tipo 1.
Per esempio, l’interazione della IL-23 con il suo recettore attiva TYK2 e JAK2, che a loro volta attivano dei fattori di trascrizione come STAT, che entra nel nucleo e codifica l’espressione di alcune citochine pro-infiammatorie come la IL-17 da parte dei linfociti Th17. Quindi TYK2 media la segnalazione della IL-23 che porta alla produzione di IL-17.
TYK2 è coinvolto in varie risposte immunologiche e nello specifico nella differenziazione delle cellule T e nella produzione di citochine, tuttavia si differenzia da altre chinasi JAK che sono coinvolte non solo nelle risposte immunitarie ma anche nell’emopoiesi e nella regolazione metabolica e dei lipidi.
Deucravacitinib, un meccanismo d’azione first in class
Deucravacitinib è un inibitore allosterico orale di TYK2 che si lega con alta specificità con il dominio regolatorio della chinasi (fenomeno noto come inibizione allosterica), bloccandola in uno stato inattivo e impedendo di conseguenza le segnalazioni a valle come l’attivazione delle cellule Th1 e Th17. A dosi clinicamente attive ha dimostrato un’elevata selettività per TYK2 senza coinvolgimento delle JAK 1, 2 e 3, una differenza funzionale molto importante in quanto non comporta alterazioni dell’attività metabolica e del metabolismo lipidico legate alle JAK.
«Il vantaggio è che deucravacitinib ha una selettività molto elevata, paragonabile a quella di un anticorpo monoclonale, a differenza di molti JAK inibitori utilizzati nel trattamento della dermatite atopica che hanno una specificità minore e possono agire su più enzimi se viene aumentato il dosaggio» ha osservato il relatore prof. Antonio Costanzo, dell’Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, Milano.
Due studi di fase III nella psoriasi moderata-severa
I trial POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2 erano studi globali di fase III, multicentrici, randomizzati e in doppio cieco, progettati per valutare la sicurezza e l’efficacia di deucravacitinib per via orale (6 mg una volta al giorno) rispetto a placebo e ad apremilast (30 mg due volte al giorno) in pazienti (rispettivamente 666 e 1.020) con psoriasi a placche da moderata a grave. POETYK PSO-2 prevedeva un periodo di sospensione e ritrattamento randomizzato dopo la settimana 24.
Gli endpoint co-primari erano le percentuali di pazienti che ottenevano una riduzione di almeno il 75% vs basale nello Psoriasis Area Severity Index (PASI 75) e un punteggio di 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nello static Physician’s Global Assessment (sPGA) alla settimana 16 rispetto al placebo. Gli endpoint secondari chiave includevano la percentuale di pazienti con risposta PASI 75 e punteggio sPGA 0/1 rispetto ad apremilast alla settimana 16.
Deucravacitinib significativamente più efficace di placebo e apremilast
Gli studi hanno dimostrato l’efficacia del farmaco alla dose orale di 6 mg una volta al giorno rispetto sia al placebo che ad apremilast. Alla settimana 24 deucravacitinib ha consentito di raggiungere la risposta PASI 75 nel 69,3% dei soggetti in POETYK PSO-1 e nel 58% in POETYK PSO-2, in confronto rispettivamente al 38% e al 37, 8% con apremilast, con una differenza significativa.
Deucravacitinib è stato significativamente superiore ad apremilast anche nel raggiungimento del punteggio 0/1 nell’sPGA, con il 58% e 49% dei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint alla settimana 24 rispettivamente nei due trial.
Nel trial POETYK PSO-1, i tassi di risposta con deucravacitinib hanno continuato ad aumentare fino alla settimana 24 e si sono mantenuti fino alla settimana 52.
Deucravacitinib si è rivelato è efficace anche nelle aree difficili da trattare, come il cuoio capelluto, con il successo ssPGA a 24 settimane nel 71% dei pazienti in POETYK PSO-1 e nel 60% in POETYK PSO-2, con risposte che si sono mantenute fino a 52 settimane di trattamento continuo.
Dopo poche settimane di terapia deucravacitinib si è dimostrato efficace anche nel controllo dei sintomi della psoriasi, con una riduzione netta sia del prurito che del dolore cutaneo, un sintomo riferito spesso dai pazienti.
Efficacia costante nel tempo fino a 4 anni
Al termine delle 52 settimane dei due studi, i pazienti potevano arruolarsi nello studio di estensione a lungo termine e ricevere deucravacitinib in aperto 6 mg una volta al giorno. L’analisi di efficacia ha incluso 513 partecipanti che hanno ricevuto un trattamento continuo con deucravacitinib dal giorno 1 negli studi registrativi POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2 e sono passati allo studio di estensione POETYK PSO-LTE.
In questi soggetti i risultati di efficacia clinica si sono mantenuti dal basale fino a 4 anni, con tassi di risposta sostenuti al quarto anno del 71,7% per il PASI 75 (anno 1 = 72,0%, anno 3 = 73,8%), del 47,5% per il PASI 90 (anno 1 = 45,6%, anno 3 = 49,0%) e del 57,2% per il raggiungimento di un punteggio di 0/1 nell’sPGA (anno 1 = 57,7%, anno 3 = 55,2%).
«Questi sono i risultati raggiunti con una terapia orale che ha una selettività elevata per TYK2, molecola di segnalazione per il recettore della IL-23 e dell’interferone alfa» ha commentato Costanzo. «Quindi anche quelle forme di psoriasi più infiammate o paradosse che ogni tanto vediamo nei nostri pazienti possono essere efficacemente trattate grazie al meccanismo di blocco dell’interferone, come dimostrato dall’efficacia di deucravacitinib anche nel lupus cutaneo e nel lupus eritematoso sistemico, due forme autoimmuni che dipendono molto dall’interferone alfa».
Profilo di sicurezza confermato anche nel lungo termine
Nei pazienti sottoposti al farmaco per un anno il tasso di nasofaringiti e infezioni del tratto respiratorio superiore è risultato comparabile tra deucravacitinib e apremilast, un dato rassicurante per via della nota sicurezza di apremilast dal punto di vista del rischio infettivologico. L’incidenza di diarrea e nausea è stata più alta con apremilast (26% vs 7%) e non sono stati osservati segnali di sicurezza inattesi tra le settimane 16 e 52.
I dati di sicurezza cumulativi a 1 e 4 anni evidenziano che gli eventi avversi tendono a ridursi nel tempo, come nel caso delle nasofaringiti che hanno un tasso del 26% a 1 anno che decresce al 9,7% dopo 4 anni.
Riguardo agli eventi avversi di interesse, come le infezioni gravi e l’herpes zoster, i dati a 1 e 4 anni mostrano un’incidenza aggiustata per l’esposizione rispettivamente dell’1,7% e del 2% per le infezioni gravi, mente il tasso di herpes zoster è inferiore all’1% e si riduce dall’anno 1 all’anno 4 in maniera coerente con gli altri eventi avversi. Sono risultati bassi e confrontabili tra l’anno 1 e l’anno 4 i tassi di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) (0,3%), di tromboembolismo vascolare (0,2%) e di neplasia (inferiori all’1%).
Non state rilevate variazioni dei parametri di laboratorio di interesse a 16 settimane, con valori di colesterolo totale, creatina fosfochinasi, neutrofili e piastrine sostanzialmente stabili in tutti i pazienti e in maniera analoga a quanto atteso con placebo e apremilast. Lo stesso per l’analisi a lungo termine alla settimana 104 che include anche neutrofili, linfociti, piastrine ed emoglobina.
«In sintesi, deucravacitinib rappresenta un trattamento semplice in quanto a somministrazione orale da effettuarsi una vola al giorno, non presenta interazioni farmacologiche, non richiede aggiustamenti della dose e può essere assunto con o senza cibo» ha concluso Paolo Gisondi, Professore Associato di Dermatologia e Direttore della Scuola di Specializzazione in Dermatologia e Venereologia, presso l’Università degli Studi di Verona.
Referenze
Costanzo A. Farmaci inibitori del TYK2: l’efficacia di una terapia orale.
Gisondi P. Dal meccanismo d’azione al profilo di sicurezza: come cambiare la vita dei pazienti.
Warren R et al. Deucravacitinib, an Oral, Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor, in Moderate to Severe Plaque Psoriasis: 52-Week Efficacy Results From the Phase 3 POETYKPSO-1 and POETYK PSO-2 Trials. Abstract N°: 2857. EADV 2021