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Uso di valproato da parte paterna non associato a rischio neurologico nei figli

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L’uso paterno di valproato, farmaco antiepilettico, durante la spermatogenesi non è stato associato a un rischio di malformazioni o danni neurologici nei figli

L’uso paterno di valproato, farmaco antiepilettico, durante la spermatogenesi non è stato associato a un rischio di malformazioni congenite o disturbi dello sviluppo neurologico nella prole, ha suggerito uno studio di coorte osservazionale condotto in Danimarca e pubblicato su “JAMA Network Open”.

Il rischio relativo aggiustato di malformazioni congenite maggiori nei bambini con esposizione al valproato rispetto a quelli senza esposizione è stato di 0,89 (IC al 95% 0,67-1,18) e l’ hazard ratio aggiustato (aHR) è stato di 1,10 (IC al 95% 0,88-1,37) per i disturbi dello sviluppo neurologico e di 0,92 per il disturbo dello spettro autistico (IC al 95% 0,65-1,30), riferiscono Jakob Christensen, dell’Ospedale Universitario di Aarhus in Danimarca, e colleghi.

Risultati in contrasto con recenti studi del PRAC
Questi risultati contraddicono quelli di studi recenti del Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), il comitato per la sicurezza dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA), che ha rilevato che l’esposizione paterna al valproato era associata a un aumentato rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (aHR 1,50, IC al 95% 1,09-2,07), ma non a malformazioni congenite (OR grezzo 0,81, IC al 95% 0,48-1,36), nella prole.

«I registri sanitari danesi sono stati precedentemente in grado di identificare gli esiti avversi associati all’esposizione materna ai farmaci antiepilettici (incluso il valproato), e dovremmo quindi aspettarci di essere in grado di identificare esiti avversi simili associati all’esposizione paterna, se esistono» scrivono Christensen e colleghi. «È quindi sconcertante che non siamo stati in grado di identificare il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico riportati dal PRAC, soprattutto perché le nostre analisi si basano in parte sugli stessi dati del registro».

La FDA mette fortemente in guardia contro l’uso del valproato nelle donne in gravidanza, affermando che «i bambini nati da madri che assumono il farmaco antiepilettico valproato sodico o prodotti correlati (acido valproico e divalproex sodico) durante la gravidanza hanno un rischio maggiore di punteggi più bassi nei test cognitivi rispetto ai bambini esposti ad altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza».

L’attuale ‘warning’ dell’EMA
L’avvertimento dell’EMA ha ulteriormente messo in guardia contro l’uso del valproato negli uomini durante i tre mesi precedenti il concepimento, sulla base di uno studio osservazionale retrospettivo che ha utilizzato più database di registro in Scandinavia.

«C’era preoccupazione riguardo a questo warning perché tutti gli studi osservazionali sono suscettibili di bias a causa di variabili confondenti non misurate e quindi richiedono una conferma» osserva Kimford Meador, della Stanford University School of Medicine di Palo Alto, in California, che non è stato coinvolto nello studio.

«Dati i risultati contrastanti di questi due studi osservazionali, l’avvertimento dell’EMA non è supportato in questo momento. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire ulteriormente questa preoccupazione per gli uomini che assumono valproato» ha continuato Meador.

Analisi basata su dati di registro su oltre 10 anni
Christensen e colleghi hanno incluso 1.235.353 bambini singoli (51,4% maschi) nel registro delle nascite mediche della Danimarca nati da gennaio 1997 a dicembre 2017. Sono stati esclusi i bambini con valori di età gestazionale sconosciuti o improbabili, nessun legame con il padre nei registri e le cui madri avevano utilizzato prescrizioni di valproato da 30 giorni prima del primo giorno dell’ultimo periodo mestruale fino al parto.

Il follow-up mediano è stato di 10,1 anni per i bambini esposti al valproato e di 10,3 anni per quelli non esposti. Un totale di 43.903 bambini (3,6%) sono stati diagnosticati con malformazioni congenite maggiori nel primo anno di vita e 51.633 (4,2%) sono stati diagnosticati con disturbi dello sviluppo neurologico durante il follow-up.

L’esposizione paterna al valproato è stata definita in base ai padri che hanno utilizzato una o più prescrizioni di valproato da 120 giorni prima dell’inizio della gravidanza della madre fino al concepimento. È stato incluso il valproato usato con altri farmaci antiepilettici durante la spermatogenesi.

I ricercatori hanno utilizzato il Registro nazionale danese dei pazienti, il Registro centrale danese per la ricerca psichiatrica, il Registro danese delle cause di morte e la Rete europea dei registri basati sulla popolazione per la sorveglianza epidemiologica delle anomalie congenite per identificare i genitori con diagnosi di epilessia, i genitori con disturbi psichiatrici, le malformazioni congenite nei bambini e i disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini.

I disturbi dello sviluppo neurologico includevano disabilità intellettiva, disturbo dello spettro autistico, disturbi dello sviluppo psicologico e disturbo da deficit di attenzione-iperattività.

Nelle analisi dei sottogruppi, Christensen e il team hanno valutato la risposta alla dose, i fratelli degli stessi padri, i figli di padri con epilessia e nessuna esposizione al valproato, i figli di padri che hanno assunto lamotrigina e i figli di padri che hanno assunto valproato solo prima della spermatogenesi. Non hanno riscontrato ancora un aumento del rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico.

I limiti dello studio
Gli autori riconoscono una serie di limitazioni. Lo studio ha escluso le interruzioni di gravidanza per anomalie fetali, che potrebbero aver portato a un sotto-riconoscimento di malformazioni congenite. L’uso di lamotrigina è aumentato durante il periodo di studio, il che ha significato un tempo di follow-up più breve per i bambini con esposizione alla lamotrigina.

Allo stesso tempo, le diagnosi di disturbi dello sviluppo neurologico sono aumentate, essendo «altamente specifiche per l’età», il che ha reso difficile il confronto tra i gruppi di esposizione alla lamotrigina e al valproato.

Lo studio non ha colto le diagnosi di epilessia dei genitori da medici privati o neurologi privati, ma solo da ospedali, cure ambulatoriali e dipartimenti di emergenza.

Non erano disponibili dati sulla condizione di fumatore del padre, né dati sui disturbi psichiatrici non trattati dal punto di vista medico e sull’uso di sostanze da parte dei genitori non diagnosticati. Anche l’errata classificazione dei disturbi dello sviluppo neurologico dei genitori può essere stata sostanziale, specialmente all’inizio del periodo di studio, quando l’uso di valproato era più comune.

Bibliografia
Christensen J, Trabjerg BB, Dreier JW. Valproate Use During Spermatogenesis and Risk to Offspring. JAMA Netw Open. 2024 Jun 3;7(6):e2414709. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.14709. leggi

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