La terapia con upadacitinib (UPA) 15 mg è efficace anche nella real life nel trattamento dell’artrite reumatoide (AR) di grado moderato-severo
Il trattamento con upadacitinib (UPA) 15 mg è efficace anche nella real life nel trattamento dell’artrite reumatoide (AR) di grado moderato-severo. Lo dimostrano i risultati ad interim dello studio UPHOLD, presentati al congresso EULAR, che hanno documentato come quasi l’80% dei pazienti trattati non solo abbia raggiunto la remissione a 6 mesi in base al punteggio DAS28(CRP), ma l’abbia mantenuta fino a 12 mesi, insieme ad un profilo di safety in linea con i dati degli studi clinici di fase 3 sull’impiego di questo Jak inibitore.
I presupposti dello studio
“Numerose osservazioni presenti in letteratura – spiega ai nostri microfoni il prof. Lorenzo Dagna (Primario dell’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano)) – mostrano come i pazienti che assumono nella pratica clinica reale i farmaci approvati grazie ai trial clinici randomizzati siano molto più eterogenei di quelli reclutati in questi ultimi”.
“E’ constatazione comune, in particolare – continua Dagna – che molti pazienti che dovremmo sottoporre a trattamento per l’artrite reumatoide (AR) nella real life non sarebbero inclusi nei trial clinici registrativi in ragione dei criteri di esclusione e inclusione molto stringenti”.
“Di qui la necessità di confermare e integrare quanto osservato negli studi clinici registrativi con gli studi di real life, che permettono di avere delle informazioni sull’efficacia e la sicurezza di un trattamento sulla base dell’eterogeneità dei pazienti visitati a livello ambulatoriale nella pratica clinica reale”.
Obiettivi e disegno
UPHOLD è uno studio osservazionale di coorte osservazionale internazionale tuttora in corso, condotto su pazienti naïve all’UPA di età ≥18 anni con AR di grado moderato-severo sottoposti a trattamento con UPA 15 mg, con la decisione di iniziare il trattamento con il Jak inibitore presa prima dell’arruolamento.
L’obiettivo di questo studio è quello di valutare gli endpoint co-primari del raggiungimento della remissione a 6 mesi e del mantenimento della remissione dopo 12 mesi di trattamento con UPA in pazienti con AR di grado moderato-severo nella pratica clinica reale.
L’analisi ad interim di 12 mesi presentata al congresso riporta i dati tra la data di inizio dello studio (16 ottobre 2020) e il cutoff del 10 agosto 2023 (includendo tutti i pazienti all’interno della finestra di visita di 12 mesi).
Gli endpoint co-primari erano i seguenti:
– la percentuale di pazienti trattati con UPA che raggiungevano il DAS28(CRP) REM (<2,6) a 6 mesi
– la percentuale di pazienti che avevano raggiunto la remissione a 6 mesi e che mantenevano questo stato (o che avevano sperimentato un miglioramento – in termini di ≤0,6 punti di incremento del punteggio DAS28[CRP]) a 12 mesi
I pazienti dello studio sono stati analizzati secondo due metodiche di input dati:
– mediante imputazione modificata dei non responder (mNRI): i casi di interruzione prima dei timepoint prespecificati sono stati considerati come non risponder al trattamento
– mediante imputazione in base ai casi osservati (AO)
(Ndr: quando si parla di NRI, ci si riferisce ad un metodo di imputazione utilizzato per gestire i dati mancanti negli studi clinici; con OA, invece, ci si riferisce, invece, ad un’analisi in cui vengono considerati solo i casi osservati, cioè i partecipanti per i quali è disponibile un set di dati completo)
Ciò ha portato a raggruppare i pazienti in due popolazioni:
– la popolazione mFAS1, che includeva tutti i pazienti che erano stati sottoposti a ≥1 somministrazione di UPA, che avevano completato 6 mesi di trattamento e per i quali erano disponibili i dati relativi al punteggio DAS28(CRP), nonché i pazienti che avevano interrotto il trattamento prima di 6 settimane
– la popolazione mFAS2, che includeva tutti i pazienti che avevano raggiunto la remissione a 6 mesi e che avevano completato 12 mesi di trattamento, per i quali erano disponibili i dati relativi al punteggio DAS28(CRP), nonchè i pazienti che avevano interrotto la terapia tra 6 e 12 mesi
Lo studio, inoltre, ha valutato anche gli endpoint seguenti:
– la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la ridotta attività di malattia (LDA≤3,2) in base al punteggio DAS28(CRP) e che hanno mantenuto la LDA a 12 mesi (analizzati per mNRI in mFAS1/mFAS2 e AO)
– la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione in base agli indici CDAI/SDAI (≤2,8/<3,3) a 12 mesi (analizzati solo come AO).
– tutti gli eventi avversi emersi a seguito del trattamento (TEAE), riportati come tassi di eventi aggiustati per l’esposizione (EAER; eventi per 100 pt-anni [E/100PY]).
Risultati principali
Lo studio è stato condotto su 1.701 pazienti, dei 1.719 iniziali. Di questi, il 48,4% aveva iniziato ad assumere UPA in monoterapia, mentre il 51,6% ha preso il Jak inibitore orale in combinazione con DMARDcs.
Su 1.523 pazienti già sottoposti a trattamento pregresso, il 64,3% aveva assunto ≥1 farmaco biologico, mentre il 18,1% aveva assunto ≥1 DMARDts.
Un totale di 400 pazienti su 1.719 (23,3%) ha interrotto prematuramente lo studio prima di 12 mesi; i motivi primari più comuni erano rappresentati dalla mancanza di efficacia (9,9%) e dai TEAE (6,6%).
Su 1.074 pazienti nella popolazione mFAS1, il 46,5% (mNRI) e il 55,3% (AO) erano in remissione in base al punteggio DAS28(CRP) a 6 mesi.
Su 340 pazienti nella popolazione mFAS2, il 79,1% (mNRI) e l’84,9% (AO) hanno mantenuto la remissione a 12 mesi.
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la LDA in base al punteggio DAS28(CRP) a 6 mesi e che hanno mantenuto la LDA a 12 mesi ha seguito un andamento simile.
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione a 12 mesi in base ai punteggi DAS28(CRP), CDAI (≤2,8) e SDAI (≤3,3) è stata pari, rispettivamente, al 59,8%, al 28 e al 28,3% (AO).
Considerando i pazienti che avevano iniziato un trattamento con UPA al basale in monoterapia o come parte di una terapia di combinazione e che hanno raggiunto la remissione in base al punteggio DAS28(CRP) REM a 6 mesi, per i quali erano disponibili i dati relativi al punteggio DAS28(CRP) a 6 e 12 mesi, è emerso che, sul totale degli individui che hanno continuato il trattamento con UPA a 12 mesi (o l’hanno interrotto tra 6 e 12 mesi) e che hanno mantenuto il loro schema terapeutico iniziale, l’80,5% (136/169) e il 79,4% (104/131) di questi, rispettivamente, hanno mantenuto lo stato di remissione a 12 mesi (mNRI).
Da ultimo, per quanto riguarda la safety, sono stati registrati 2.436 TEAE (101,45 E/100 PY), con EAER per herpes zoster, infezioni gravi e disturbi epatici rispettivamente pari a 3,12, 2,62 e 2,46 E/100 PY Gli EAER relativi agli eventi avversi cardiovascolari principali (MACE), alle neoplasie e agli eventi trombotici sono stati bassi e in linea con quelli riportati negli studi clinici a lungo termine sull’impiego di UPA.
In conclusione
Nel commentare i risultati dello studio il prof. Dagna ha sottolineato come “…il dato principale che emerge da questa analisi ad interim è che i farmaci Jak inibitori come UPA sono estremamente potenti ed efficaci ad indurre la remissione”.
“Ciò – spiega – è molto importante in quanto la remissione rappresenta uno dei migliori elementi predittivi in assoluto del benessere del paziente, non solo dal punto di vista reumatologico ma anche di quei famosi fattori di rischio che possono indurre qualche preoccupazione in alcuni pazienti, come i fattori di rischio cardiovascolari, oncologici e trombotici che sono direttamente associati con l’attività di malattia”.
“Pertanto – conclude Dagna – disporre di farmaci che spengono in modo efficace l’attività di malattia, mandando in remissione sostenuta il paziente, di fatto ci offre la possibilità di curare non solo la malattia reumatologica, ma di combattere anche quelle condizioni di comorbilità che spesso affliggono questi pazienti”.
Bibliografia
Ostor A et al. Achievement and maintenance of remission with upadacitinib in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in a real-world setting: 1-year outcomes from the UPHOLD study. Poster POS0653; EULAR 2024, Vienna