Maralixibat ha migliorato il prurito colestatico e ridotto gli acidi biliari sierici nei pazienti pediatrici con colestasi intraepatica familiare progressiva
Secondo i dati dello studio MARCH-PFIC, maralixibat ha migliorato il prurito colestatico e ridotto gli acidi biliari sierici nei pazienti pediatrici con colestasi intraepatica familiare progressiva, indipendentemente dal genotipo della malattia. Sono gli importanti risultati pubblicati su The Lancet Gastroenterology & Hepatology.
La colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) è un gruppo di malattie autosomiche recessive, la più diffusa delle quali è il deficit di BSEP, con conseguente formazione interrotta della bile, colestasi e prurito.
Basandosi su un precedente studio di fase 2, è stato eseguito questo nuovo studio che ha coinvolto più equipe di ricerca a livello internazionale, compresa l’Italia, per valutare l’efficacia e la sicurezza di maralixibat, un inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali, nei partecipanti con tutti i tipi di PFIC.
“L’accumulo di acidi biliari nella PFIC è un importante mediatore del prurito e determinante nella progressione della malattia epatica”, hanno scritto Alexander G. Miethke del Cincinnati Children’s Hospital, e colleghi. “Più recentemente, sono stati sviluppati agenti farmacologici per interrompere la circolazione enteroepatica attraverso l’inibizione del trasportatore degli acidi biliari ileali in pazienti con colestasi genetica, inclusa la PFIC.”
MARCH-PFIC è uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 29 centri comunitari e ospedalieri in 16 paesi in Europa, America e Asia.
Sono stati reclutati partecipanti di età compresa tra 1 e 17 anni con PFIC con prurito persistente (>6 mesi; media di 1·5 episodi al mattino ItchRO(Obs) durante le ultime 4 settimane di screening e anomalie biochimiche o evidenza patologica di malattia epatica progressiva, o entrambi.
Sono state definite tre coorti di analisi. La coorte BSEP (o primaria) includeva solo quelli con deficit di BSEP biallelico, non troncato, senza acidi biliari sierici bassi o fluttuanti o precedente intervento chirurgico biliare.
La coorte tutta PFIC ha combinato la coorte BSEP con partecipanti con deficit biallelici di FIC1, MDR3, TJP2 o MYO5B senza precedente intervento chirurgico ma indipendentemente dagli acidi biliari.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a ricevere maralixibat orale (dose iniziale 142,5 μg/kg, poi aumentata a 570 μg/kg) o placebo due volte al giorno per 26 settimane.
L’endpoint primario era la variazione media del punteggio medio di gravità ItchRO(Obs) mattutino tra il basale e le settimane 15-26 nella coorte BSEP. L’endpoint secondario chiave di efficacia era la variazione media degli acidi biliari sierici totali tra il basale e la media delle settimane 18, 22 e 26 nella coorte BSEP.
Sono state effettuate analisi di efficacia nella popolazione intenzionale (tutti quelli assegnati in modo casuale) e analisi di sicurezza in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 9 luglio 2019 e il 4 marzo 2022, sono stati sottoposti a screening 125 pazienti, di cui 93 sono stati assegnati in modo casuale a maralixibat (n=47; 14 nella coorte BSEP e 33 nella coorte all-PFIC) o placebo (n=46 ; 17 nella coorte BSEP e 31 nella coorte tutta PFIC), hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e sono stati inclusi nelle popolazioni intention-to-treat e di sicurezza.
L’età media era di 3,0 anni (IQR 2,0-7,0) e 51 (55%) dei 93 partecipanti erano donne e 42 (45%) uomini.
Nella coorte BSEP, la variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale del test ItchRO(Oss) mattutino è stata -1,7 (IC 95% da -2,3 a -1,2) con maralixibat rispetto a -0,6 (da -1,1 a -0·1) con placebo, con una differenza significativa tra i gruppi di -1·1 (IC 95% da -1·8 a -0·3; p=0·0063).
La variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale degli acidi biliari sierici totali è stata di -176 μmol/L (IC al 95% da -257 a -94) per maralixibat rispetto a 11 μmol/L (da -58 a 80) per il placebo, rappresentando anche una differenza significativa di -187 μmol/L (IC al 95% da -293 a -80; p=0·0013).
L’evento avverso più comune è stato la diarrea (27 pazienti su 47, 57%, trattati con maralixibat contro nove pazienti su 46, 20%, trattati con placebo; tutti lievi o moderati e per lo più transitori). Ci sono stati cinque (11%) partecipanti con eventi avversi gravi emergenti dal trattamento nel gruppo maralixibat rispetto a tre (7%) nel gruppo placebo. Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
“Maralixibat 570 g/kg somministrato due volte al giorno rappresenta una nuova opzione farmacologica non chirurgica per interrompere la circolazione enteroepatica e ridurre gli acidi biliari nei pazienti con PFIC, dimostrando efficacia oltre le carenze di BSEP e FIC1”, hanno scritto Miethke e colleghi. “Maralixibat ha migliorato il prurito colestatico e i marcatori dei disturbi del sonno e ha il potenziale per migliorare lo standard di cura nei pazienti con PFIC, indipendentemente dal genotipo”.
Alexander G Miethke et al., Maralixibat in progressive familial intrahepatic cholestasis (MARCH-PFIC): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Jul;9(7):620-631.
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