Nelle persone obese con o senza diabete di tipo 2 retatrutide ha migliorato glicemia a digiuno, insulina a digiuno e profili metabolici
Nelle persone obese con o senza diabete di tipo 2 il triplo agonista recettoriale ormonale sperimentale retatrutide ha migliorato glicemia a digiuno, insulina a digiuno e profili metabolici, come evidenziato dai risultati di un’analisi esplorativa dei biomarcatori in due studi di fase II presentata al congresso 2024 dell’American Diabetes Association (ADA).
«Sono necessari nuovi farmaci che possano semplificare i regimi di trattamento, in quanto molte persone affette da diabete di tipo 2 assumono più farmaci per cercare di raggiungere i propri obiettivi terapeutici» ha affermato la relatrice Melissa Thomas di Eli Lilly. «In questa analisi abbiamo utilizzato dei biomarcatori esplorativi inclusi in entrambi i protocolli di sperimentazione di fase II per comprendere meglio come potrebbero funzionare le cellule beta e come poteva variare l’azione dell’insulina nel contesto di questi studi».
Retatrutide a somministrazione sottocutanea settimanale agisce come agonista del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) e del glucagone.
Studio di fase II su pazienti con obesità e diabete di tipo 2
Lo studio sul diabete di tipo 2 ha coinvolto 281 partecipanti con età media di 56 anni, peso corporeo basale di 98,2 kg, indice di massa corporea (BMI) di 35, emoglobina glicata (HbA1c) dell’8,3%, insulina a digiuno di 16,6 mU/l e glicemia a digiuno di 170,5 mg/dl. Prima di partecipare alla sperimentazione i pazienti erano trattati solo con dieta ed esercizio fisico o con una dose stabile di metformina.
In questi pazienti la dose più alta di retatrutide (12 mg) ha comportato una riduzione dell’HbA1c del 2,02% superiore rispetto a dulaglutide entro la settimana 24, che si è mantenuta fino al completamento delle 36 settimane di studio, e una riduzione media significativa del peso corporeo del 16,94%.
Dopo 36 settimane di trattamento, con la maggior parte delle dosi testate del farmaco i pazienti hanno ottenuto miglioramenti significativamente superiori nella glicemia a digiuno rispetto a placebo o dulaglutide, in particolare con la dose più elevata:
- -17,5 mg/dl con 0,5 mg
- -17,3 con placebo
- -27,5 con dulaglutide 1,5 mg
- -30,1 con 4 mg
- -55,2 con 8 mg
- -67,8 con 12 mg
Un trend simile è stato riportato per le variazioni dell’insulina a digiuno, con le riduzioni maggiori osservate con due dosi più elevate di retatrutide:
- +35,7 mU/l con dulaglutide
- +5 con 0,5 mg
- -11,6 con 4 mg
- -22,2 con placebo
- -36,3 con 12 mg
- -39,3 con 8 mg
Studio di fase II su pazienti con obesità ma senza diabete
Lo studio sull’obesità ha coinvolto 338 soggetti senza diabete di tipo 1 e di tipo 2, con età media di 48,2 anni, peso corporeo basale di 107,7 kg, BMI medio di 37,3, HbA1c del 5,5%, insulina a digiuno di 186 mU/l e glicemia a digiuno di 93,8 mg/dl. Tutti i partecipanti hanno anche ricevuto un intervento sullo stile di vita ma non è stato loro richiesto di attenersi a una dieta ipocalorica.
Con la dose più alta di retatrutide i pazienti hanno perso il 17,5% del loro peso corporeo entro la settimana 24, una percentuale cresciuta al 24,2% entro la settimana 48. Glicemia a digiuno e insulina a digiuno sono migliorate significativamente anche nelle persone in sovrappeso o obese ma senza diabete, con le maggiori riduzioni ottenute con la dose più alta alla settimana 48, rispettivamente di -10,6 mg/dl e -58,3 mU/l.
Cambiamenti nei marcatori metabolici nei due studi
Nelle popolazioni di entrambi gli studi, con retatrutide sono aumentati significativamente anche i livelli di adiponectina, un marcatore della sensibilità all’insulina, il cui aumento è associato a una migliore efficienza dell’insulina nell’abbassare i livelli di glucosio:
Con diabete di tipo 2 alla settimana 36: +51,5 mg/l con la dose da 8 mg e +41,1 mg/l con 12 mg
Con obesità alla settimana 48: +70,2 mg/l con 8 mg e +57,2 mg/l con 12 mg
Allo stesso modo in entrambe le popolazioni di pazienti sono diminuiti gli indici HOMA2-IR, una misura della resistenza all’insulina, con la riduzione maggiore legata alla dose da 12 mg (-38,7% nel diabete di tipo 2 a 36 settimane e -52% nell’obesità a 48 settimane). Nelle persone con diabete di tipo 2, la dose più alta del farmaco ha portato a un rapido aumento dell’87,8% dell’indice HOMA2-B, un marcatore della funzione delle cellule beta nel diabete, che non è invece cambiato in modo significativo nelle persone con obesità senza diabete in quanto in questi soggetti non c’era una necessità metabolica di aumentare la secrezione di insulina, ha sottolineato Thomas.
I rapporti proinsulina e proinsulina/peptide C, misure di stress e disfunzione delle cellule beta, con retatrutide sono diminuiti rispettivamente fino al 70,5% e al 61,6% nella popolazione con diabete di tipo 2, mentre i livelli di proinsulina sono diminuiti significativamente anche nelle persone con obesità senza diabete di tipo 2.
«Continuiamo a essere incoraggiati dal programma di sviluppo clinico per retatrutide» ha concluso Thomas. «Abbiamo in corso studi clinici di fase III per valutare ulteriormente la sicurezza e l’efficacia della molecola».
Referenze
Rosenstock J et al. Retatrutide, an agonist of GIP, GLP-1, and glucagon Receptors, improves markers of pancreatic beta-cell function and insulin sensitivity. ADA 2024; 266-OR.