Le novità principali dell’update delle raccomandazioni EULAR 2023 per il trattamento della sclerosi sistemica (SSc), prossime alla pubblicazione definitiva
Impiego dei farmaci immunosoppressori e antifibrotici per il trattamento della fibrosi cutanea e polmonare; ridefinizione della popolazione target per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche dopo ciclofosfamide; trattamento combinato iniziale al momento della diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare [PAH] e last but not least, raccomandazione a sfavore del’impiego di anticoagulanti per l’ipertensione arteriosa polmonare.
Queste le novità principali dell’update delle raccomandazioni EULAR 2023 per il trattamento della sclerosi sistemica (SSc), prossime alla pubblicazione definitiva su Annals of Rheumatic Disease, presentate nel corso di una sessione specifica nel corso del congresso EULAR di Vienna dal prof. Francesco del Galdo (Università di Leeds, Regno Unito).
L’ultimo aggiornamento di queste raccomandazioni per il trattamento della SSc era del 2017 e poggiava sulla letteratura scientifica sull’argomento pubblicata fino alla fine del 2014. Negli ultimi 8 anni, tuttavia, la comunità scientifica ha compiuto numerosi e importanti progressi e nuovi trattamenti sono diventati disponibili e accettati dalle autorità regolatorie.
Di qui la necessità urgente di aggiornare questo documento alla luce delle ultime novità emerse nella terapia.
Cenni sulle modalità di implementazione del documento
La task force deputata all’implementazione dell raccomandazioni 2023 era composta da 28 membri provenienti da 14 Paesi, tra cui 18 reumatologi, 1 metodologo EULAR, 1 rappresentante degli operatori sanitari, 5 borsisti di reumatologia, 1 bibliotecario e 2 rappresentanti dei pazienti.
Tutti i centri del gruppo EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and Research) (EUSTAR) sono stati invitati a rivedere i precedenti quesiti per la revisione sistematica della letteratura (SLR) e a proporne di nuovi secondo un approccio Delphi standardizzato.
La SLR ha riguardato tutta la letteratura pubblicata sull’argomento fino al 30 giugno 2022 e aggiornata manualmente fino a dicembre 2022.
Anche in questo caso, le nuove raccomandazioni EULAR per la gestione della SSc sono state sviluppate grazie alla metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation), un approccio sistematico allo sviluppo delle LG internazionalmente condiviso.
Per ciascuna delle raccomandazioni implementate è stato anche fornito il livello di consenso dopo votazione delle stesse da parte dei membri della Task Force.
Il documento aggiornato consta di 20 raccomandazioni (invece delle 16 presenti nel 2017), relative a 8 domini clinici legati ai sintomi e al coinvolgimento d’organo, quali il fenomeno di Raynaud, le ulcere digitali, l’ipertensione arteriosa polmonare, la crisi renale, la fibrosi cutanea, l’interstiziopatia polmonare, la manifestazioni gastrointestinali e l’artrite.
Importanza del continuum terapeutico nella gestione di malattia
Nel presentare le raccomandazioni di prossima pubblicazione al congresso, il prof. Del Galdo ha raggruppato i vari interventi in quelli che le raccomandazioni definiscono “continuum terapeutici” supportati da evidenze scientifiche.
Questi si estendono a sei delle otto diverse manifestazioni cliniche della sclerosi sistemica: fenomeno di Raynaud, ulcere digitali, ipertensione polmonare, manifestazioni muscolo-scheletriche, fibrosi cutanea, malattia polmonare interstiziale (ILD) e crisi gastrointestinali e renali.
“Questi ‘continuum terapeutici’ suggeriscono un meccanismo patogenetico comune che guida le varie manifestazioni della malattia”, ha detto Del Galdo. Ad esempio, ha osservato, “se il rituximab ha avuto una risposta positiva a livello cutaneo e polmonare, ciò suggerisce che le cellule B svolgono un ruolo nelle manifestazioni cliniche di questi due distretti corporei in questa malattia”.
Del Galdo ha sottolineato il nuovo continuum di immunosoppressione e i trattamenti associati per la fibrosi cutanea e polmonare. “Per il coinvolgimento cutaneo, la task force ha raccomandato micofenolato, metotrexato e rituximab, mentre il tocilizumab presenta un livello di evidenza inferiore e una forza della raccomandazione più bassa; allo stesso modo, nella malattia polmonare interstiziale, abbiamo rituximab, micofenolato, ciclofosfamide e nintedanib, tutti associati ad evidenze scientifiche molto stringenti. Al tocilizumab, invece, è stata assegnata una forza di evidenza inferiore agli altri farmaci”.
Nessuna delle opzioni terapeutiche sopra indicate era presente nelle raccomandazioni del 2017.
Un altro esempio citato di continuum terapeutico è stato quelli che prevede l’impiego degli inibitori di fosfodiesterasi 5 (PDE5i) nel trattamento del fenomeno di Raynaud, delle ulcere digitali e dell’ipertensione arteriosa polmonare.
Elenco delle raccomandazioni di trattamento
In attesa della pubblicazione definitiva del documento, forniamo le anticipazioni fornite nel corso della presentazione dell’aggiornamento delle raccomandazioni EULAR sulla SSc al congresso, raggruppate, in base al coinvolgimento d’organo.
Fenomeno di Raynaud
Raccomandazione nr.1
I calcio antagonisti diidropiridinici, come nifedipina orale, dovrebbero essere impiegato come trattamento di prima linea nei pazienti con con fenomeno di Raynaud associato a sclerosi sistemica (RP-SSc)
Livello di evidenza (LoE): 1A; Forza raccomandazione (SoR): A; Livello di consenso (LoA): 8,6 (2,4); % LoA>8: 88%
Raccomandazione nr.2
Anche gli inibitori di PDE5 (PDE5i) dovrebbero essere presi in considerazione per il trattamento di RP-SSc
LoE: 1A; SoR: A; LoA: 8,6 (2,4); % LoA>8: 88
Raccomandazione nr.3
Dopo fallimento della terapia orale, andrebbe presa in considerazione la somministrazione endovena di iloprost nei pazienti con RP-SSc grave
LoE: 1A; SoR: A; LoA: 9 (1,4); % LoA>8: 90
Ipertensione arteriosa polmonare
Raccomandazione nr.4
Dovrebbe essere presa in considerazione la combinazione di PDE5i e di antagonisti del recettore dell’endotelina (ERA) come trattamento di prima linea dell’ipertensione arteriosa polmonare associata alla sclerosi sistemica (SSc-PAH)
LoE: 1A; SoR: A; LoA: 8,1 (2,9); % LoA>8: 80
Raccomandazione nr.5
Dovrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di epoprostenolo endovena nel trattamento dei pazienti con SSc e PAH avanzata (classi III e IV)
LoE: 1A; SoR: A; LoA: 7,7 (3,1); % LoA>8: 76
Raccomandazione nr.6
Dovrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di altri analoghi o agonisti della prostaciclina nel trattamento della SSc-PAH
LoE: 1B; SoR: B; LoA: 7,7 (3,1); % LoA>8: 76
Raccomandazione nr.7
Può essere preso in considerazione l’impiego di riociguat nel trattamento della SSc-PAH
LoE: 1B; SoR: B; LoA: 8 (2,4); % LoA>8: 76
Raccomandazione nr.8
Si sconsiglia l’impiego di anticoagulanti (warfarina) per il trattamento della SSc-PAH
LoE: 2A; SoR: C; LoA: 8,2 (2,1); % LoA>8: 68
Fibrosi cutanea
Raccomandazione nr.9
Dovrebbero essere presi in considerazione per il trattamento della fibrosi cutanea associata a SSc: metotressato (1B), mofetil micofenolato (MMF) (1B) e/o rituximab
LoE: 1A-B; SoR: A/B; LoA: 7,6 (3,2); % LoA>8: 72
Raccomandazione nr.10
Potrebbe essere preso in considerazione l’impiego di tocilizumab nel trattamento della fibrosi cutanea in pazienti con SSc diffusa cutanea infiammatoria all’esordio
LoE: 1B; SoR: C; LoA: 7,2 (2,1); % LoA>8: 60
Interstiziopatia polmonare
Raccomandazione nr.11
Dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di MMF (1A), ciclofosfamide (1A) o rituximab nel trattamento dell’interstiziopatia polmonare associata a SSc (SSc-ILD)
LoE: 1A; SoR: A; LoA: 8,1 (2,8); % LoA>8: 88
Raccomandazione nr.12
Dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di nintedanib da solo o in combinazione con MMF nel trattamento della SSc-ILD
LoE: 1A; SoR: A; LoA: 8,5 (2,5); % LoA>8: 84
Raccomandazione nr.13
Dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di tocilizumab nel trattamento della SSc-ILD
LoE: 1B; SoR: B; LoA: 7,8 (2,8); % LoA>8: 76
Crisi renale
Raccomandazione nr.14
Gli ACE inibitori potrebbero essere utilizzati immediatamente alla diagnosi di crisi renale sclerodermica
LoE: 4; SoR: C; LoA: 8,4 (2,6); % LoA>8: 84
Raccomandazione nr.15
I pazienti con SSc trattati con glucocorticoidi dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio regolare della pressione per individuare la presenza di crisi renale sclerodermica
LoE: 3; SoR: C; LoA: 7,9 (3,1); % LoA>8: 84
Interessamento gastrointestinale
Raccomandazione nr.16
Dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di inibitori di pompa protonica (PPI) per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) associata a SSc e la prevenzione delle ulcere esofagee
LoE: 3; SoR: B; LoA: 8,3 (2,5); % LoA>8: 84
Raccomandazione nr.17
Dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di farmaci procinetici per il trattamento dei disturbi della motilità GI sintomatici associati alla SSc
LoE: 1b; SoR: C; LoA: 8 (2,3); % LoA>8: 72
Raccomandazione nr.18
Dovrebbe essere presa in considerazione la “rotazione” d’impiego degli antibiotici per il trattamento dei casi di sovracrescita dei batteri dell’intestino tenue
LoE: 2b; SoR: D; LoA: 7,3 (2,7); % LoA>8: 60
Interessamento muscoloscheletrico
Raccomandazione nr.19
Dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di metotressato nel trattamento dei pazienti con SSc e interessamento muscoloscheletrico
LoE: 2b; SoR: D; LoA: 7,8 (2,7); % LoA>8: 80
Prognosi sfavorevole
Raccomandazione nr.20
Potrebbe essere preso in considerazione il ricorso a trattamento immunosoppressivo ad intensità elevata (comprendente, di solito, ciclofosfamide) da trapianto autologo di cellule staminali nella terapia di pazienti selezionati con dcSSc e prognosi sfavorevole, in assenza di coinvolgimento cardiorespiratorio.
LoE: 1a; SoR: A; LoA: 7,8 (2,5); % LoA>8: 68
Take home message
– L’update 2023 delle raccomandazioni EULAR per il trattamento della sclerosi sistemica include per la prima volta delle terapie mirate sintetiche e biologiche in grado di modificare il decorso di malattia per le principali manifestazioni fibrotiche della malattia
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– Sono ora disponibili nuove evidenze solide a disposizione del clinico per gestire al meglio i pazienti affetti da questa condizione clinica potenzialmente letale
– I pattern di raccomandazioni simili in differenti manifestazioni d’organo riflettono la comprensione di pathway patogenetici comuni
– Gli interventi terapeutici guidati dall’immunità restano per ora confinati alla fibrosi cutanea e polmonare e dovrebbero essere valutati anche in altre manifestazioni di malattia
– Per quanto, ad oggi, manchi ancora un farmaco modificante la malattia o una strategia per un approccio completo adatto a tutti i pazienti affetti da SSc, dal 2017 sono stati compiuti numerosi progressi. Nuove e solide evidenze sono ora a disposizione dei medici per gestire meglio i pazienti affetti da questa patologia potenzialmente letale.
Bibliografia
Del Galdo F et al. 2023 update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis, Abs OP0234; EULAR 2024, Vienna