Malattia cardiovascolare ad altissimo rischio: obiettivi di colesterolo LDL raggiunti con lerodalcibep in pazienti già trattati con statine ad alto dosaggio
Lerodalcibep, un nuovo inibitore di terza generazione di PCSK9, aiuta i pazienti ad alto rischio che già ricevono statine alla dose massimamente tollerata a raggiungere gli obiettivi lipidici delle linee guida. È quanto è stato riferito a Lione (Francia) nel corso del meeting dell’European Atherosclerosis Society (EAS) 2024.
Nello studio randomizzato, controllato con placebo LIBerate-CVD condotto su oltre 900 pazienti, lerodalcibep ha portato a riduzioni di oltre il 60% rispetto al basale dei livelli di colesterolo LDL. «Riteniamo che lerodalcibep offra un’alternativa nuova ed efficace agli attuali inibitori di PCSK9 per i pazienti con malattie cardiovascolari o ad altissimo rischio di malattie cardiovascolari» ha affermato Evan Stein, chief scientific officer e cofondatore di LIB Therapeutics a Chicago, che ha presentato i risultati.
Inoltre, porta a «sostanziali riduzioni aggiuntive del colesterolo LDL in aggiunta agli agenti orali esistenti» e consente a oltre il 90% dei pazienti di raggiungere gli ultimi obiettivi delle linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC).
Lerodalcibep ha «tollerabilità e sicurezza simili al placebo», ha detto Stein, e richiede solo «una piccola iniezione mensile, che richiede circa 12 secondi». Inoltre, «il farmaco non richiede refrigerazione» ed è «stabile, finora, per oltre 9 mesi».
Gli ultimi dati «confermano l’efficacia di lerodalcibep» ha detto Giuseppe Danilo Norata, del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari dell’Università degli Studi di Milano, che non è stato coinvolto nello studio. La riduzione del colesterolo LDL in questo studio di fase 3 è «in linea con ciò che è stato osservato in LIBerate-FH» e l’alta percentuale di pazienti che raggiungono il loro obiettivo di colesterolo LDL è “impressionante» ha aggiunto.
Ottimo profilo di efficacia e tollerabilità
I risultati di sicurezza sono «indicativi di un farmaco ben tollerato, con le reazioni al sito di iniezione che sono l’unico evento avverso notevole aumentato nel gruppo di trattamento» ha riferito Norata. Solo un «numero limitato» di pazienti ha sviluppato anticorpi antifarmaco neutralizzanti, che non hanno influenzato l’efficacia di lerodalcibep. Tuttavia, «dato che la terapia dovrebbe essere somministrata per anni», è necessaria un’analisi più lunga per escludere la preoccupazione che una piccola percentuale di anticorpi antifarmaco neutralizzanti possa ridurre l’efficacia.
Se approvato, lerodalcibep potrebbe essere un’opzione di prima linea nel percorso di trattamento per le malattie cardiovascolari ad alto rischio perché l’efficacia «è simile a quella di altri inibitori iniettabili di PCSK9» ha detto Norata, aggiungendo che la sua posizione sul mercato «dipenderà in gran parte dal prezzo». Poiché il meccanismo d’azione è simile a quello di altri anticorpi monoclonali, «non c’è alcun razionale farmacologico per usarlo dopo un altro inibitore di PSCK9», ha spiegato.
Lerodalcibep è una piccola proteina di fusione ricombinante che combina un dominio di legame PCSK9 con l’albumina sierica umana. Il dominio di legame blocca l’interazione tra PCSK9 e il recettore del colesterolo LDL e il legame dell’albumina aumenta l’emivita a 12-15 giorni, consentendo la somministrazione di iniezioni a basso volume ogni 4 settimane.
Un precedente studio di fase 2 ha suggerito che il lerodalcibep riduce sostanzialmente i livelli di colesterolo LDL nei pazienti che già assumono statine alla dose massimamente tollerata. La dose di 300 mg è stata associata a una riduzione media rispetto al basale dei livelli di colesterolo LDL del 77% in 12 settimane, mentre i livelli di PCSK9 libero sono diminuiti dell’88%.
L’attuale studio di fase 3 ha arruolato individui in 65 centri in 100 paesi che avevano (o erano ad alto rischio di) malattie cardiovascolari e che avevano un livello di colesterolo LDL =/> 1,8 mmol/l nonostante fossero in trattamento con statine alla dose massimamente tollerata.
I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere mensilmente lerodalcibep sottocutaneo (n = 614) o placebo (n = 308) per 52 settimane e sono stati valutati per gli endpoint co-primari della variazione percentuale dei livelli di colesterolo LDL dal basale alla settimana 52 e la media dei livelli alle settimane 50 e 52. L’età media era simile nei gruppi lerodalcibep e placebo (63,3 vs 64,5 anni), così come la proporzione di partecipanti di sesso femminile (30% vs 30%) e bianchi (80% vs 79%).
La grande maggioranza dei partecipanti ai gruppi lerodalcibep e placebo ha avuto un evento cardiovascolare documentato (85,3% vs 86,4%) e stava ricevendo una prevenzione secondaria, e l’87% e l’82%, rispettivamente, stavano ricevendo una statina (qualsiasi dose).
In un’analisi intention-to-treat modificata, la riduzione media aggiustata con placebo dei livelli di colesterolo LDL rispetto al basale con lerodalcibep è stata del 62% alla settimana 52 (P < 0,0001) e la media dei livelli alle settimane 50 e 52 è stata del 69,4% (P < 0,0001).
Risultati simili sono stati osservati in un’analisi per protocollo e in un’analisi intention-to-treat con imputazione, che è una misura della Food and Drug Administration statunitense introdotta nel 2021 che presuppone che i pazienti che interrompono il trattamento in studio abbiano un esito simile a quello dei pazienti placebo. Inoltre, il 98,2% dei pazienti nel gruppo lerodalcibep ha raggiunto la riduzione dei livelli di colesterolo LDL => 50 raccomandata dall’ESC e dall’European Atherosclerosis Society, rispetto a solo l’8,8% nel gruppo placebo.
Bassi livelli di anticorpi antifarmaco
Più pazienti nel gruppo lerodalcibep rispetto al gruppo placebo hanno raggiunto l’obiettivo di colesterolo LDL < 1,4 mmol/l (95,3% vs 18,5%) e più pazienti nel gruppo lerodalcibep hanno raggiunto sia quell’obiettivo che l’obiettivo =/> 50% (94,5% e 6,8%).
Lerodalcibep è stato anche associato a riduzioni significative rispetto al basale dei livelli di colesterolo non-HDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi, nonché a un aumento dei livelli di colesterolo HDL (P < 0,0001 per tutti).
In termini di sicurezza, lerodalcibep è stato associato a un tasso di eventi avversi che ha portato alla sospensione simile a quello osservato con il placebo (4,2% vs 3,6%) e il 15,9% e il 14,8% dei pazienti, rispettivamente, hanno manifestato almeno un evento avverso grave. La ristenosi dello stent si è verificata più spesso nel gruppo lerodalcibep rispetto al gruppo placebo (5,4% vs 2,0%).
Il farmaco in studio è stato associato a bassi livelli di anticorpi antifarmaco transitori e sporadici e a un basso tasso di anticorpi antifarmaco neutralizzanti (0,9%), che non sono stati associati a ristesosi, a riduzione dei livelli di PCSK9 libero o alla capacità di lerodalcibep di abbassare i livelli di colesterolo LDL.