In pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), il trattamento con bexotegrast, a 12 settimane, è stato giudicato ben tollerato e potrebbe avere un effetto antifibrotico
In pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), il trattamento con bexotegrast, a 12 settimane, è stato giudicato ben tollerato e potrebbe avere un effetto antifibrotico. Queste le conclusioni di un trial di fase 2, pubblicato su the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Informazioni su bexotegrast
Bexotegrast è un inibitore dell’integrina ανβ6. Bloccando questa integrina, il farmaco blocca a sua volta l’attivazione di TGF-β, un mediatore centrale della fibrosi polmonare, prevenendo in tal modo la formazione di tessuto fibrotico.
Bexotegrast ha ottenuto sia la designazione “Fast Track” che quella di “Orphan Drug” da parte della Fda statunitense relativamente all’IPF, e quella di “Orphan Drug” da parte di Ema per la stessa condizione clinica.
Lo studio INTEGRIS
Disegno dello studio
INTEGRIS-IPF è uno studio di Fase 2a, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di bexotegrast somministrato a dosi diverse in pazienti con IPF.
Lo studio ha reclutato 119 pazienti randomizzati a trattamento attivo (ai dosaggi di 40, 80, 160 o 320 mg) o a placebo una volta al giorno per 12 settimane, secondo uno schema di randomizzazione 3:1 (trattamento attivo:placebo) e stratificati in base alla terapia standard.
Di questi 119 pazienti, 21 erano stati randomizzati a trattamento con bexotegrast al dosaggio maggiore. In modo paragonabile ai pazienti trattati con il farmaco a dosaggi inferiori, quasi l’80% di tutti i pazienti reclutati era sottoposto a terapia standard of care (nintedanib e pirfenidone).
Le dosi di bexotegrast valutate erano le seguenti:
– 40 mg (n = 22; età media, 69,2 anni; 81,8% uomini)
– 80 mg (n = 23; età media, 74,2 anni; 82,6% uomini)
– 160 mg (n = 22; età media, 71,5 anni; 72,7% uomini) e
– 320 mg (n = 22; età media, 70,5 anni; 95,5% uomini)
I 31 pazienti rimanenti, invece, (età media, 72,1 anni; 87,1% uomini), erano stati randomizzati a trattamento con placebo.
L’endpoint primario era rappresentato dall’incidenza di eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE). Tra gli endpoint di efficacia esplorativi vi erano la variazione, rispetto al basale, della capacità vitale forzata (FVC), l’estensione della fibrosi polmonare quantitativa (QLF) (%) e le variazioni, rispetto al basale, dei biomarcatori correlati alla fibrosi.
Risultati principali di safety
A 12 settimane, erano disponibili i dati relativi al 92% dei pazienti inclusi nel trial, mentre una percentuale maggiore di pazienti in trattamento con placebo è andata incontro, rispetto a bexotegrast, ad interruzione della terapia assegnata dalla randomizzazione prima della 12a settimana (12,9%; n = 4 vs. 5,7%; n = 5).
Nel gruppo bexotegrast, la diarrea lieve era alla base di due delle cinque interruzioni.
Dopo aver sommato tutti i TEAE dei gruppi trattati con bexotegrast, i ricercatori hanno osservato una percentuale di eventi paragonabile tra i pazienti sottoposti a trattamento con questo inibitore integrinico e quelli trattati con placebo (69,7% vs. 67,7%).
I pazienti dei gruppi bexotegrast e placebo hanno riferito frequentemente diarrea (16,9%; n = 15 vs. 9,7%; n = 3), di gravità prevalentemente lieve o moderata nel gruppo bexotegrast.
Considerando la coorte di pazienti in toto, la maggior parte di questi (circa l’80%) era in terapia di fondo. In particolare, l’impiego concomitante di nintedanib è risultato essere una caratteristica comune tra coloro che avevano manifestato la diarrea nel gruppo bexotegrast (86,7%; n = 13) e nel gruppo placebo (33,3%; n = 1).
I ricercatori hanno estrapolato i dati relativi agli eventi avversi di IPF/fibrosi polmonare legati al trattamento, riscontrando una percentuale maggiore di pazienti trattati con placebo, rispetto a quelli trattati con bexotegrast, che hanno riportato questo tipo di eventi (9,7% contro 2,3%).
Nel complesso, bexotegrast è risultato ben tollerato se usato in combinazione con la terapia di base per l’IPF o come monoterapia.
Dati di efficacia
Oltre alla sicurezza, i ricercatori hanno esaminato l’impatto di bexotegrast sulla funzione polmonare, sulla fibrosi polmonare quantitativa e sui biomarcatori correlati alla fibrosi rispetto al placebo.
Indipendentemente dalla terapia di base, la FVC al basale è diminuita meno tra i pazienti trattati con bexotegrast (dosi raggruppate) rispetto al placebo quando questo parametro stato misurato alla settimana 12 (-3,6 mL rispetto a -110,5 mL).
Nello specifico, questa variazione differiva in modo significativo tra il gruppo placebo e il gruppo bexotegrast 80 mg di 136,1 mL (P = .0094), nonché tra il gruppo placebo e il gruppo 320 mg di 139,9 mL (P = .0124).
In termini di estensione quantitativa della fibrosi polmonare, la variazione percentuale media in 12 settimane dipendeva dalla dose di bexotegrast: i pazienti trattati con i due dosaggi più elevati di bexotegrast hanno sperimentato una “progressione nulla o limitata”.
Infine, la somministrazione di bexotegrast, rispetto al placebo, ha ridotto due biomarcatori correlati alla fibrosi dal basale alla settimana 12: l’integrina beta 6 plasmatica e il neoepitopo della sintesi del collagene di tipo III nel siero.
“Questi risultati suffragano la necessità di condurre studi ultertiori sull’ impiego di bexotegrast nel trattamento dell’IPF – hanno concluso i ricercatori.
Bibliografia
Lancaster L et al. Bexotegrast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The INTEGRIS-IPF Study. AJRCCM 2024; doi:10.1164/rccm.202403-0636OC.
Leggi