Melanoma metastatico o non operabile: un nuovo studio per valutare fianlimab più cemiplimab rispetto alla combinazione relatlimab più nivolumab
Un nuovo studio di fase 3 confronterà la combinazione dell’anti-LAG-3 fianlimab più l’anti-PD-1 cemiplimab contro relatlimab più nivolumab in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico. Si tratta dello studio HARMONY HEAD TO HEAD, il cui disegno è stato presentato durante il recente congresso della American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, da Nikhil I. Khushalani, dell’H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute di Tampa, in Florida.
I presupposti dello studio
Fianlimab e cemiplimab, ha spiegato Khushalani, sono anticorpi monoclonali IgG4 completamente umanizzati ad alta affinità, diretti rispettivamente contro i componenti dei checkpoint immunitari LAG-3 e PD-1. Entrambi gli inibitori sono sviluppati da Regeneron.
Ci sono evidenze che il blocco concomitante del checkpoint immunitario LAG-3 possa aumentare l’efficacia dei farmaci anti-PD-1. Infatti, l’anti-LAG-3 relatlimab in combinazione con l’anti-PD-1 nivolumab ha dimostrato di offrire un beneficio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con melanoma avanzato rispetto al solo nivolumab nello studio di fase 3 RELATIVITY-047.
Inoltre, in uno studio multicoorte di fase 1 (NCT03005782), la combinazione di fianlimab più cemiplimab ha mostrato un’attività clinica elevata in modo riproducibile (tasso di risposta obiettiva, ORR 61%, 98 pazienti) in tre coorti indipendenti di pazienti con melanoma metastatico avanzato non trattati in precedenza con farmaci anti-PD-1 o anti-PD-L1, con un profilo di sicurezza accettabile.
Lo studio presentato al congresso di Chicago, come spiegato dall’autore, ha un protocollo semplificato per incoraggiare la partecipazione dei centri di vario livello.
Il disegno dello studio
HARMONY HEAD TO HEAD (NCT06246916) è un trial multicentrico, randomizzato, in aperto, che confronterà le combinazioni a dose fissa di fianlimab più cemiplimab con relatlimab più nivolumab in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, non sottoposti in precedenza a una chemioterpia di prima linea per il melanoma avanzato.
Lo studio dovrebbe partire in agosto di quest’anno con data finale per la raccolta dei dati stimata per la valutazione dell’endpoint primario il 22 marzo 2027.
Il trial, al quale parteciperanno circa 80 centri in tutto il Nord America, ha come obiettivo primario l’ORR valutato da mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari chiave sono rappresentati, invece, dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Altri endpoint secondari sono la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR), l’ORR e la PFS valutati dagli sperimentatori, la sicurezza, la farmacocinetica e l’immunogenicità.
I criteri di inclusione ed esclusione
Potranno partecipare allo studio pazienti adulti (età ≥18 anni) con melanoma non resecabile in stadio III o IV (metastatico) confermato istologicamente, non trattato in precedenza con una terapia sistemica. Inoltre, potranno essere arruolati pazienti trattati con terapie sistemiche adiuvanti e/o neoadiuvanti, ma con un intervallo libero da trattamento e da malattia superiore a 6 mesi, pazienti con una malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 e pazienti con un performance status ECOG ≤1 e un’adeguata funzionalità midollare, epatica e renale.
Saranno, invece, esclusi dall’arruolamento pazienti con una diagnosi di melanoma uveale, acrale o mucosale, con una malattia autoimmune in corso o recente (entro 2 anni) richiedente un trattamento, con un’infezione da HIV, HBV, HCV non controllata, non provvisti del dato relativo alla positività o meno per la mutazione BRAF V600E, con un’immunosoppressione sistemica, una storia di miocardite, la presenza di metastasi cerebrali attive o non trattate o di compressione del midollo spinale, e altri criteri ancora.
Il trattamento
Il protocollo prevede che circa 560 pazienti siano assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a due bracci di trattamento: il braccio A, trattato con fianlimab più cemiplimab a dose fissa (rispettivamente 1600 mg e 350 mg) per via endovenosa ogni 3 settimane, e il braccio B, trattato con relatlimab alla dose di 160 mg più nivolumab alla dose di 480 mg endovena ogni 4 settimane.
I pazienti riceveranno il trattamento fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, alla revoca del consenso, al ritiro dallo studio o all’interruzione dello studio da parte dello sponsor.
Tutti i partecipanti saranno stratificati in base allo stadio (stadio III contro M1a-b contro M1c-d), al livello di lattato deidrogenasi al basale (inferiore o uguale contro superiore al limite normale) e alla precedente terapia sistemica adiuvante e/o neoadiuvante eventualmente effettuata.
Bibliografia
N. I. Khushalani, et al. A phase 3 trial of fixed dose combinations of fianlimab (anti–LAG-3) + cemiplimab (anti–PD-1) versus relatlimab + nivolumab in patients with unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr TPS9611). leggi