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Ketamina orale a rilascio prolungato efficace per la depressione resistente

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Una formulazione orale in compresse a rilascio prolungato di ketamina si è dimostrata promettente per la depressione resistente al trattamento (TRD)

Una formulazione orale in compresse a rilascio prolungato di ketamina si è dimostrata promettente per la depressione resistente al trattamento (TRD). È quanto suggeriscono i risultati di uno studio proof-of-concept di fase 2, pubblicato su “Nature Medicine”.

Nello studio, la somministrazione due volte alla settimana di ketamina a rilascio prolungato ha portato a un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo dei sintomi depressivi. La tollerabilità complessiva è stata «eccellente» riferiscono i ricercatori, e gli effetti collaterali comunemente associati alla ketamina per via endovenosa o intranasale, come la dissociazione, la sedazione e l’aumento della pressione arteriosa, sono stati «minimi».

«Avere una formulazione in compresse consente ai pazienti di avere un dosaggio sicuro a casa e di aumentare il numero di pazienti che potrebbero essere trattati in qualsiasi momento» osservano gli autori guidati da Paul Glue, dell’Università di Otago, Dunedin (Nuova Zelanda).

Pochi effetti collaterali
La TRD rappresenta una sfida significativa. «Sappiamo da oltre 20 anni che la ketamina, un farmaco originariamente sviluppato come anestetico, è anche un antidepressivo ad azione rapida» riportano Glue e colleghi. Tuttavia, quando iniettata o somministrata come spray nasale, ha «effetti collaterali piuttosto marcati», il che significa che deve essere somministrata in una clinica e i pazienti devono rimanervi per circa 2 ore dopo il dosaggio, aggiungono i ricercatori.

Diversi piccoli studi hanno dimostrato che la ketamina funziona ancora come antidepressivo se assunta per via orale, sebbene produca ancora una certa dissociazione. «Se la ketamina è formulata come una compressa a rilascio prolungato (dove ci vogliono circa 10 ore per il rilascio), la maggior parte della ketamina viene metabolizzata nel fegato prima che possa entrare in circolo. È ancora efficace come antidepressivo perché i suoi metaboliti sono i principali motori dei suoi effetti antidepressivi. Tuttavia, i livelli più bassi di ketamina nel sangue implicano che i pazienti sperimentano pochi o nessun effetto collaterale» proseguono Glue e coautori.

L’attuale studio di fase 2 ha testato l’efficacia e la sicurezza di una compressa orale di ketamina a rilascio prolungato (R-107) in adulti con punteggi TRD e Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) =/> 20. Durante una fase in aperto, 231 partecipanti hanno ricevuto 120 mg/die di R-107 per 5 giorni. I 168 responder, identificati da punteggi MADRS </= 12 e una riduzione =/> 50%, sono stati assegnati in modo casuale al trattamento in doppio cieco due volte alla settimana con R-107 a dosi da 30, 60, 120 o 180 mg o placebo, per ulteriori 12 settimane.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario, con il gruppo R-107 da 180 mg che ha dimostrato una significativa riduzione dei punteggi MADRS rispetto al placebo (differenza media, -6,1; P = 0,019). Il 71% dei pazienti nel gruppo placebo ha sperimentato una ricaduta nella depressione dopo 13 settimane rispetto al 43% dei pazienti che hanno ricevuto ketamina orale due volte alla settimana. Non ci sono stati cambiamenti nella pressione arteriosa e segnalazioni minime di sedazione e dissociazione. Gli eventi avversi più comuni sono stati mal di testa, vertigini e ansia.

Risposta iniziale mantenuta a lungo termine
Diversi esperti hanno offerto una prospettiva sull’analisi in una dichiarazione dell’organizzazione no-profit Science Media Centre con sede nel Regno Unito, che non è stata coinvolta nella conduzione di questo studio.

Paul Keedwell, consulente psichiatra e membro del Royal College of Psychiatrists, ha affermato che questo «nuovo studio sottolinea ulteriormente l’impressionante effetto antidepressivo della ketamina, ma nella forma molto più conveniente e accettabile di una compressa a lento rilascio».

«Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato un importante vantaggio della ketamina orale: gli effetti collaterali non si sono separati in modo significativo dal placebo», ha detto Keedwell. Ha aggiunto che lo studio ha anche affrontato la «spinosa questione del mantenimento del miglioramento dopo la risposta iniziale. I risultati suggeriscono che molti pazienti continueranno a stare bene con il trattamento a lungo termine, a condizione che vengano utilizzate dosi più elevate, ma sono necessarie ulteriori ricerche con un numero maggiore di pazienti».

«Un potenziale svantaggio dell’assunzione di ketamina orale è che è probabile ci siano grandi differenze individuali nell’assorbimento e nel metabolismo, quindi sono necessarie ulteriori ricerche per determinare il regime di dosaggio ideale», ha osservato Keedwell.

Anche Rupert McShane, psichiatra presso l’Università di Oxford, nel Regno Unito, ha affermato che i risultati sono «abbastanza buoni da giustificare più ampi studi di fase 3 che saranno necessari per approvare una dose da 180 mg due volte alla settimana».

Bibliografia
Glue P, Loo C, Fam J, et al. Extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med. 2024 Jun 24. doi: 10.1038/s41591-024-03063-x. Epub ahead of print. leggi

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