Linfoma a cellule mantellari: acalabrutinib, in combinazione con la chemioimmunoterapia con bendamustina e rituximab, migliora la sopravvivenza libera da progressione
I risultati positivi dello studio di fase 3 ECHO mostrano che acalabrutinib, in combinazione con la chemioimmunoterapia con bendamustina e rituximab, produce un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una tendenza verso un miglioramento anche della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioimmunoterapia standard (bendamustina più rituximab) nei pazienti con linfoma mantellare (o linfoma a cellule mantellari), non trattati in precedenza. I risultati dello studio sono stati presentati durante la late-breaking oral session al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Madrid.
I risultati mostrano che il trattamento con il regime di combinazione con acalabrutinib ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 27% rispetto alla chemioimmunoterapia standard (HR 0,73; IC al 95% 0,57-0,94; P = 0,016.
La PFS mediana è risultata di 66,4 mesi nei 299 pazienti trattati con la combinazione con acalabrutinib (n=) rispetto a 49,6 mesi nei 299 assegnati alla sola chemioimmunoterapia standard di cura.
I risultati di OS (endpoint secondario dello studio) mostrano una tendenza favorevole per la combinazione con acalabrutinib rispetto alla chemioimmunoterapia standard, confermando ulteriormente il beneficio clinico di questa combinazione (HR 0,86; IC al 95% 0,65-1,13; P = 0,2743). Acalabrutinib è il primo inibitore di BTK a dimostrare una tendenza favorevole di miglioramento dell’OS rispetto alla chemioimmunoterapia standard in questo setting. I dati di OS non erano maturi al momento dell’analisi e lo studio continuerà a valutare OS come endpoint secondario.
I dati di sicurezza hanno inoltre confermato come la combinazione con acalabrutinib sia ben tollerata dai pazienti.
Lo studio ECHO ha permesso di arruolare pazienti con linfoma mantellare anche durante la pandemia da COVID-19. Per valutare l’impatto della pandemia sugli outcome dello studio, è stata condotta un’analisi pre-specificata con censura per i decessi correlati a COVID-19.
La PFS è migliorata per il braccio assegnato alla combinazione con acalabrutinib, con una riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte del 36% (HR 0,64; IC al 95% 0,48-0,84; P = 0,0017). La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con la combinazione con acalabrutinib rispetto a 61,6 mesi nel braccio di controllo (HR 0,64, IC al 95% 0,48-0,84; P = 0,0017). In questa analisi è stata inoltre confermata una tendenza favorevole di OS per i pazienti trattati con la combinazione con acalabrutinib (HR 0,75; IC al 95% 0,53-1,04; P = 0,0797).
Pier Luigi Zinzani, Professore Ordinario di Ematologia dell’Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seràgnoli” dell’IRCCS Policlinico Sant’Orsola di Bologna, Principal Investigator e membro dello Steering Committee dello studio ECHO, ha dichiarato: «Per i pazienti con linfoma a cellule mantellari, una forma tipicamente aggressiva di linfoma non-Hodgkin, i risultati dello studio ECHO offrono la promessa di una nuova opzione terapeutica efficace per gli adulti che superano i 65 anni, che rappresentano la maggioranza dei pazienti con linfoma a cellule mantellari. Il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione osservato nei pazienti trattati con la combinazione con acalabrutinib rispetto alla chemio-immunoterapia dimostra il suo potenziale nel modificare lo standard di cura come unico inibitore di BTK in questo setting di prima linea».
I risultati dello studio ECHO
NR=Non raggiunto
Profilo di sicurezza senza soprese
La sicurezza e la tollerabilità di acalabrutinib sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza già noto e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi di grado ≥3 per tutte le cause si sono verificati nell’88,9% dei pazienti trattati con la combinazione con acalabrutinib e nell’88,2% di quellii trattati con la chemioimmunoterapia standard, includendo la fibrillazione atriale di grado ≥3 nel 3,7% (n=11) e 1,7% (n=5) dei pazienti, ipertensione di grado ≥3 nel 5,4% (n=16) e 8,4% (n=25), emorragia grave di grado ≥3 nel 2,0% (n=6) e 3,4% (n=10),e infezioni di grado ≥ 3 nel 41,1% (n=122) e 34,0% (n=101), rispettivamente.
Gli eventi avversi gravi e di grado 5 sono risultati bilanciati nei bracci (69% contro 62% e 12,1% contro 10,1%, rispettivamente). Eventi avversi che hanno causato l’interruzione sono stati osservati rispettivamente nel 10,4% e 6,4%. Nello studio sono stati riscontrati eventi avversi legati a COVID-19, tra cui gli eventi di grado 5, che si sono verificati nel 9,4% dei pazienti trattati con la combinazione con acalabrutinib e nel 6,7% di quelli trattati con la chemioimmunoterapia standard.
Il linfoma mantellare
Il linfoma mantellare è una forma rara e tipicamente aggressiva di linfoma non Hodgkin, spesso diagnosticata in stadio avanzato, che si sviluppa quando i linfociti B mutano in cellule maligne all’interno di una regione del linfonodo nota come zona del mantello. Nonostante la risposta iniziale al trattamento, i pazienti tendono spesso a recidivare. Il linfoma mantellare rappresenta circa il 3-6% delle diagnosi di linfoma non-Hodgkin, con un’incidenza annuale dello 0,5 per 100.000 abitanti nei Paesi occidentali; negli Stati Uniti si stima che ogni anno vengano diagnosticati circa 4000 nuovi casi di linfoma mantellare e si stima che nel mondo vi siano più di 27.500 persone affette da questo tipo di linfoma.
Lo studio ECHO
ECHO è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare efficacia e sicurezza di acalabrutinib più la chemioimmunoterapia standard con bendamustina e rituximab rispetto alla sola chemioimmunoterapia standard (più un placebo) in 635 pazienti adulti, di età ≥ 65 anni affetti da linfoma mantellare non precedentemente trattato.
I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con acalabrutinib o placebo somministrati per so due volte al giorno, in cicli di 28 giorni, più bendamustina nei giorni 1 e 2 e rituximab il giorno 1 di ogni ciclo. Dopo sei cicli di terapia di induzione, tutti i pazienti hanno continuato acalabrutinib o placebo in combinazione con bendamustina e rituximab, i pazienti ricevono acalabrutinib o placebo più rituximab di mantenimento per 2 anni e in seguito solo acalabrutinib o placebo fino a progressione di malattia.
L’endpoint primario dello studio è la PFS, valutata da un comitato di revisione indipendente, mentre i principali endpoint secondari includono OS, tasso di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta (DoR) e tempo alla risposta (TTR). Al trial partecipano 27 Paesi di Nord e Sud America, Europa, Asia e Oceania.
Lo studio ECHO ha arruolato i pazienti da maggio 2017 a marzo 2023, continuando durante la pandemia di COVID-19. I pazienti con tumori del sangue presentano un rischio molto più elevato di esiti gravi dovuti a COVID-19, tra cui l’ospedalizzazione e la morte rispetto alla popolazione generale.
Acalabrutinib
Acalabrutinib è un inibitore selettivo della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) di nuova generazione, capace di legarsi covalentemente alla proteina, inibendo la sua attività. Nelle cellule B, la trasduzione del segnale attraverso BTK determina l’attivazione di percorsi necessari alla proliferazione delle cellule B, al trafficking, alla chemiotassi e all’adesione.
Acalabrutinib è stato utilizzato per trattare più di 80.000 pazienti in tutto il mondo ed è approvato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (e per il linfoma a piccoli linfociti negli Stati Uniti e in Giappone, per la leucemia linfocitica cronica nell’Unione Europea e in numerosi altri Paesi nel mondo e in Cina per la leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria e per il linfoma a piccoli linfociti. Acalabrutinib è inoltre approvato negli Stati Uniti, in Cina e in numerosi altri Paesi per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma mantellare trattati con almeno una precedente terapia, mentre non è approvato attualmente per il trattamento del linfoma mantellare in Giappone o nell’Unione Europea.
Nell’ambito di un ampio programma di sviluppo clinico, acalabrutinib è attualmente valutato come trattamento singolo e in combinazione con la chemioimmunoterapia standard nei pazienti con diversi tumori del sangue a cellule B, tra cui la leucemia linfocitica cronica, il linfoma linfoma mantellare, il linfoma diffuso a grandi cellule B e il linfoma follicolare.
Bibliografia
M.L. Wang, et al. Acalabrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle cell lymphoma: results from the phase 3, double-blind, placebo-controlled ECHO trial. EHA 2024; abstract LBA3439. leggi