Arterite a cellule giganti: lo studio di fase 3 SELECT-GCA promuove il trattamento con upadacitinib (15 mg, una volta al giorno)
Sono stati presentati al congresso EULAR i risultati positivi dello studio di fase 3 SELECT-GCA, un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha dimostrato come il trattamento con upadacitinib (15 mg, una volta al giorno), in combinazione con un regime di riduzione graduale (tapering) dell’impiego di steroidi della durata di 26 settimane, sia stato in grado di raggiungere l’endpoint primario della remissione sostenuta dalla 12a alla 52a settimana in pazienti adulti con arterite a cellule giganti (GCA).
Se le autorità regolatorie (Fda ed EMA), alla luce dei risultati del trial, concederanno l’estensione dell’indicazione d’impiego del farmaco in questi pazienti, upadacitinib, attualmente imborsato nel nostro Paese nel trattamento dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, dell’artrite psoriasica, della dermatite atopica negli adulti e della colite ulcerosa, potrebbe diventare il primo Jak inibitore somministrato per os in grado di trattare la GCA.
Informazioni sull’arterite a cellule giganti
L’arterite a cellule giganti (GCA), nota anche come arterite temporale, è una malattia autoimmune delle arterie di medio e di grande calibro, caratterizzata da un’infiammazione granulomatosa della parete vasale a tre strati, che colpisce le arterie temporali e altre arterie craniche, nonché l’aorta e altre grandi arterie.
“Colpisce soprattutto pazienti sopra i 50 anni – ricorda ai nostri microfoni il dott. Christian Dejaco (Primario del Servizio Reumatologico dell’Azienda Sanitaria dell’Alto Adige) – e i sintomi più importanti sono: 1) una cefalea di nuova insorgenza; 2) la polimialgia reumatica, ovvero un dolore e una rigidità mattutina dei cingoli scapolari e pelvici. Quasi tutti i pazienti, inoltre, presentano un aumento degli indici di flogosi – VES e CRP”.
Altri sintomi possono essere un dolore alla mascella e alterazioni o perdita della vista, anche improvvisa e permanente. È la vasculite più comune che colpisce gli adulti nei Paesi occidentali.
“Le cause di questa malattia – aggiunge Dejaco – non sono ancora note. Quello che oggi si ipotizza è l’esistenza di predisposizione genetica alla malattia e di fattori ambientali che concorrono alla patogenesi di questa condizione clinica”.
Le donne caucasiche di età superiore ai 50 anni – più comunemente tra i 70 e gli 80 anni – sono a maggior rischio di sviluppare l’arterite a cellule giganti. Sebbene le donne abbiano maggiori probabilità degli uomini di sviluppare la GCA, la ricerca suggerisce che gli uomini hanno più probabilità di presentare manifestazioni oculari con la loro malattia.
Razionale dello studio
“Ad oggi – ricorda Dejaco – le terapie mirate avanzate per l’arterite a cellule giganti (GCA) sono limitate e i glucocorticoidi (GC) rimangono un’opzione terapeutica primaria”. L’interleuchina-6 (IL-6) e l’interferone gamma (IFN-γ) sono stati fortemente implicati nella patogenesi della GCA. Upadacitinib (UPA), un inibitore JAK orale e selettivo per Jak 1, è un forte inibitore delle citochine JAK-dipendenti IL-6 e IFN-γ.
Su questi presupposti è stato concepito il nuovo studio SELECT-GCA, che si è proposto l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib vs. placebo, in combinazione con un regime di riduzione graduale (tapering) dell’impiego di steroidi, in pazienti con GCA.
Disegno dello studio
SELECT-GCA è uno studio di fase 3, multicentrico internazionale (24 paesi), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di upadacitinib in 428 pazienti con GCA.
I pazienti eleggibili erano di età ≥50 anni, con diagnosi di GCA di nuova insorgenza o recidivante, che erano stati sottoposti ad un precedente trattamento della GCA con ≥40 mg di prednisone o equivalente al giorno prima del basale (BL) e che stavano assumendo prednisone ≥20 mg al giorno al BL.
Lo studio si componeva di due fasi. Nella prima fase dello studio, i cui risultati sono stati presentati al congresso, i ricercatori hanno valutato l’efficacia di upadacitinib in combinazione con un regime di tapering del glucocorticoide (GC) di 26 settimane rispetto al placebo in combinazione con un regime di tapering di GC di 52 settimane. Inoltre, lo studio ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di upadacitinib in questi pazienti.
Nella seconda fase dello studio, verrà valutata la sicurezza e l’efficacia della continuazione o della sospensione di upadacitinib nel mantenimento della remissione nei partecipanti che hanno raggiunto una remissione sostenuta nella prima fase dello studio.
L’endpoint principale dello studio era rappresentato dalla remissione sostenuta, cioè l’assenza di segni e sintomi di GCA dalla settimana 12 alla settimana 52 e l’aderenza al tapering steroideo definito dal protocollo nel corso del periodo di studio.
Tra gli endpoint secondari valutati vi erano la remissione completa sostenuta (definita come il raggiungimento di una remissione sostenuta con normalizzazione di VES e CRP), gli endpoint correlati alla malattia, diversi risultati riferiti dai pazienti, tra cui la fatigue (mediante punteggio FACIT-Fatigue), e l’esposizione cumulativa al GC.
Gli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) aggiustati per l’esposizione sono stati documentati fino a 52 settimane.
Risultati principali
Dati di efficacia
In questa prima fase del trial presentata al congresso, i 428 pazienti inclusi nel trial erano stati randomizzati a trattamento con upadacitinib 7,5 mg (n=107) o 15 mg (n=209) una volta al giorno in combinazione con un regime di tapering del GC di 26 settimane, o a trattamento con placebo (n=112) insieme ad un regime di tapering del GC di 52 settimane.
Dall’analisi dei dati è emerso il raggiungimento dell’endpoint primario della remissione sostenuta alla settimana 52 con upadacitinib 15 mg in misura nettamente superiore rispetto a placebo (46% vs 29%, P=0,0019).
Inoltre, lo studio ha raggiunto 9 degli 11 endpoint secondari con upadacitinib 15 mg, compreso il raggiungimento della remissione completa sostenuta dalla settimana 12 alla settimana 52 (37% vs 16%, P<0,0001).
Il trattamento con upadacitinib 15 mg ha comportato una riduzione del rischio di recidiva di malattia a 52 settimane rispetto ai pazienti trattati con placebo. Inoltre, upadacitinib 15 mg ha portato a miglioramenti significativamente maggiori dei punteggi FACIT-Fatigue dal basale alla settimana 52 (variazione quadratica media: upadacitinib 15 mg=1,7; placebo= -2,4; P=0,0036).
L’esposizione cumulativa al GC nelle 52 settimane è risultata significativamente più bassa con upadacitinib 15 mg rispetto al placebo (esposizione mediana di 1615 mg vs 2882 mg, P<0,0001).
Anche il trattamento con upadacitinib 7,5 mg si è dimostrato possedere un’efficacia maggiore rispetto al placebo per la maggior parte degli endpoint considerati; in questo caso, però, non è stata raggiunta la significatività statistica.
Dati di safety
Gli outcome di safety a 52 settimane sono risultati generalmente sovrapponibili tra i gruppi trattati con upadacitinib e con placebo, con tassi numericamente più elevati di infezioni gravi e di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) osservati nel gruppo placebo e nessun MACE riportato nei gruppi sottoposti a trattamento con upadacitinib. I tassi di herpes zoster, linfopenia, anemia e carcinoma della pelle non-melanoma (NMSC) sono stati numericamente più elevati con upadacitinib 15 mg rispetto a placebo.
I tassi di tromboembolismo venoso (TEV) sono risultati paragonabili tra i gruppi in studio. I tassi di eventi avversi legati al trattamento (TEAE) gravi e di neoplasia, escluso il NMSC, erano simili tra i pazienti trattati con upadacitinib 15 mg o con placebo.
Implicazioni cliniche dello studio
In conclusione, il trattamento con upadacitinib 15 mg, in combinazione con un regime di tapering di GC di 26 settimane, ha dimostrato un’efficacia superiore e una riduzione dell’impiego di GC rispetto al trattamento con placebo in combinazione con un regime di tapering di GC di 52 settimane di GC.
Inoltre, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con upadacitinib rispetto al suo profilo di safety noto.
Nel commentare i risultati, il dott. Dejaco ha sottolineato come il beneficio del trattamento sia stato ottenuto in presenza di un regime di riduzione della posologia di somministrazione di GC: “Ciò – spiega – è molto importante in quanto è purtroppo noto come il cortisone sia causa in tanti pazienti (quasi l’85% di quelli trattati) di effetti collaterali legati al trattamento a lungo termine. Di qui l’importanza di ridurne l’impiego il più possibile”.
Ciò detto, auspicando l’estensione d’impiego di upadacitinib al trattamento della GCA, il dott. Dejaco ha concluso: “Sarebbe molto importate ampliare il ventaglio di farmaci disponibili per trattare l’arterite a cellule giganti, riducendo al contempo l’impiego di cortisone”.
Il trattamento con upadacitinib 15 mg è risultato associato ad un profilo rischio-beneficio favorevole: pertanto, ha tutte le carte in regola per configurarsi come una possibile nuova terapia orale mirata per i pazienti con GCA.
Bibliografia
Blockmans D et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with giant cell arteritis (Select-Gca): a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Abs. LBA0001. Annals of the Rheumatic Diseases 2024;83:232-233.