Nei pazienti con linfoma follicolare ricaduto o refrattario, il trattamento con l’anticorpo bispecifico CD3xCD20 epcoritamab è in grado di produrre rapidamente risposte profonde
Nei pazienti con linfoma follicolare ricaduto o refrattario, il trattamento con l’anticorpo bispecifico CD3xCD20 epcoritamab è in grado di produrre rapidamente risposte profonde in una quota elevata di pazienti, con un profilo di sicurezza maneggevole. Lo evidenziano i risultati di un’analisi dello studio di fase 1/2 EPCORE NHL-1, presentati di recente a Madrid al congresso della European Hematology Association (EHA) e pubblicati in contemporanea su The Lancet Hematology.
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato dell’85% e quello di negatività della malattia minima residua (MRD) del 66%.
L’analisi si riferisce a due coorti, che globalmente costituiscono la più ampia popolazione di pazienti con linfoma follicolare ricaduto o refrattario trattata fino a oggi con una terapia T-cell engager, che coinvolge cioè le cellule T, attivandole e potenziandone l’attività antitumorale: una coorte principale (pivotal), costituita da 128 pazienti, e una coorte arruolata più di recente, definita di ottimizzazione del ciclo 1, formata da 86 pazienti.
Attraverso l’ottimizzazione del ciclo 1, i ricercatori hanno ottenuto una riduzione sostanziale sia dell’incidenza sia della gravità della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e della tossicità neurologica (ICANS).
I criteri di inclusione e i regimi di trattamento
Potevano partecipare allo studio pazienti affetti da linfoma follicolare CD20-positivo recidivato/refrattario di grado compreso tra 1 e 3A, con un performance status ECOG compreso tra 0 e 2 e già trattati con due o più linee precedenti di terapia antineoplastica, comprendenti uno o più trattamenti con un anticorpo monoclonale anti-CD20. Inoltre, per essere arruolati, i pazienti dovevano aver già effettuato un trattamento con un agente alchilante o lenalidomide e dovevano avere una malattia FDG-avida alla PET/TC. Era permesso un precedente trattamento con cellule CAR-T.
Nella corte principale è stata effettuata una profilassi con desametasone e nel ciclo 1 è stato effettuato uno step-up del dosaggio di epcoritamab, con la somministrazione di due dosi intermedie prima di arrivare alla dose piena, alla terza somministrazione. In particolare il giorno 1 è stata somministrata una dose pari a 0,16 mg, il giorno 8 pari a 0,8 mg e il giorno 15 è stata somministrata la prima dose piena, pari a 48 mg. Dopo la prima dose piena era richiesto un ricovero in ospedale del paziente per 24 ore.
L’obiettivo primario in questa coorte era la valutazione dell’ORR da parte di un comitato di revisione indipendente.
«Nella coorte di ottimizzazione del ciclo 1 abbiamo implementato un regime di step-up differente, con la somministrazione di tre dosi intermedie prima di arrivare alla prima dose piena. Inoltre, abbiamo effettuato la profilassi della CRS somministrando desametasone 15 mg per 4 giorni e raccomandando ai pazienti un’adeguata idratazione. Inoltre, il ricovero in ospedale dopo la prima dose piena per il monitoraggio della CRS non era obbligatorio», ha spiegato Vitolo. In particolare, è stata introdotta una terza dose intermedia, pari a 3 mg, il giorno 15, mentre la prima dose piena (48 mg) è stata somministrata il giorno 22.
L’obiettivo primario in questa coorte era valutare l’incidenza e la gravità della CRS e verificare che la somministrazione della prima dose piena fosse fattibile anche in un contesto extra-ospedaliero.
Il trattamento con epcoritamab è proseguito fino alla progressione della malattia.
Maggioranza di pazienti con malattia avanzata e ad alto rischio
L’età mediana dei pazienti era di 65 anni (range: 39-84) nella coorte principale e 63,5 anni (range: 33-90) in quella di ottimizzazione del ciclo 1.
Entrambe le coorti, ha sottolineato Vitolo, contenevano pazienti affetti da linfoma follicolare ricaduto/refrattario ad alto rischio, una popolazione con un forte unmet medical need.
La stragrande maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio avanzato (stadio III-IV secondo la classificazione di Ann Arbor rispettivamente nell’85% e 92% dei pazienti) e rispettivamente il 61% e 51% avevano un FLIPI score pari a 3-5.
Inoltre, il 31% e il 20%, rispettivamente, erano già stati trattati con almeno quattro linee di terapia, rispettivamente il 70% e il 63% erano doppiamente refrattari e il 69% e il 57% erano risultati refrattari all’ultima linea precedente di terapia sistemica effettuata. Le terapie precedenti più frequentemente effettuate dai pazienti erano gli agenti alchilanti (98%), le antracicline (76%) e la bendamustina (60%).
Nella coorte principale, il cut-off dei dati è stato fissato il 21 aprile 2023 e il follow-up mediano è stato di 17,4 mesi. Nella coorte di ottimizzazione del ciclo 1, il cut-off dei dati è stato fissato l’8 gennaio 2024 e il follow-up mediano è più breve, 5,7 mesi, perché è stata arruolata l’anno scorso, ha spiegato Vitolo.
Quasi tutti i pazienti (rispettivamente il 98% e 95%) hanno potuto essere trattati con la prima dose piena di epcoritamab e rispettivamente il 37% e il 74% erano ancora in trattamento al momento dell’analisi. In entrambe le coorti, la ragione più frequente di interruzione del trattamento è stata la progressione della malattia (34% e 20%).
Epcoritamab molto ben tollerato
«Complessivamente epcoritamab è stato molto ben tollerato», ha detto Vitolo.
Dopo la CRS, l’evento avverso più frequente è stato rappresentato dalle reazioni nella sede dell’iniezione (57% nella coorte principale e 33% in quella di ottimizzazione del ciclo 1), mentre la neutropenia si è sviluppata nel 19% dei pazienti della coorte di ottimizzazione del ciclo 1 (nel 9% dei casi di grado 4), ma solo un paziente ha avuto febbre neutropenica.
Nella coorte di ottimizzazione del ciclo 1 si sono manifestati eventi avversi di grado ≥3 nel 53% dei pazienti, tali eventi hanno richiesto l’interruzione del trattamento in tre pazienti , ma non si sono registrati eventi avversi fatali. Inoltre, in nessuna delle due coorti si è sviluppata una sindrome da lisi tumorale.
«Naturalmente bisogna considerare questi dati tenendo conto del fatto che sappiamo come vi sia un aumentato rischio infettivo in tutti i pazienti con malattie ematologiche che vengono sottoposti a terapie che agiscono provocando una deplezione delle cellule B», ha rimarcato l’autore.
Incidenza e gravità della CRS ridotte in modo sostanziale con l’ottimizzazione del ciclo 1
Grazie alle misure introdotte per l’ottimizzazione del ciclo 1, incidenza e gravità della CRS e della tossicità neurologica si sono ridotte in modo sostanziale rispetto a quanto osservato nella coorte principale, ha sottolineato Vitolo.
Infatti, complessivamente, l’incidenza della CRS è scesa al 49% nella corte l’ottimizzazione del ciclo 1, dal 66% riscontrato nella coorte principale. Inoltre, ancor più importante, l’incidenza della CRS di grado 2 è scesa al 9%, rispetto al 25% osservato nella coorte principale, e nella coorte di ottimizzazione del ciclo 1 non si sono registrati casi di CRS di grado 3 (il 2% nella coorte principale), né casi di ICANS (6% nella coorte principale).
In entrambe le coorti, la maggior parte degli episodi di CRS si è verificata durante il ciclo 1 e nella maggior parte dei casi l’esordio dei sintomi si è avuto in concomitanza con la somministrazione della prima dose piena. Tutti gli episodi si sono risolti e nessuno ha richiesto l’interruzione della terapia.
«Uno degli obiettivi della coorte di ottimizzazione del ciclo 1 era verificare la fattibilità della somministrazione della prima dose piena di epcoritamab al di fuori dell’ospedale e il 54% dei pazienti di questa coorte ha ricevuto la prima dose piena ed è stato monitorato per l’eventuale sviluppo di CRS in un contesto extraospedaliero, e tutti sono stati in grado di identificare i segni e sintomi della sindrome tempestivamente e di ricevere un adeguato trattamento», ha sottolineato Vitolo.
Coerentemente con la riduzione dell’incidenza e della gravita della CRS ottenuta nella coorte di ottimizzazione del ciclo 1, in questa stessa coorte si è osservata una riduzione dei livelli di interleuchina-6 (la citochina proinfiammatoria principalmente responsabile della CRS) 24 ore dopo la somministrazione della prima dose completa di farmaco rispetto a quelli della coorte principale.
Alti tassi di risposta completa e di MRD-negatività
«Nei 214 pazienti delle due coorti combinate, l’ORR è risultato molto elevato, pari all’84%, con un tasso di risposta completa del 65% e la risposta è stata di qualità molto buona, perché nei 135 pazienti in cui l’MRD era valutabile, l’MRD negatività è stata raggiunta dal 66% dei pazienti», ha riferito Vitolo.
L’ORR è risultato dell’83% nella coorte principale e 86% in quella di ottimizzazione del ciclo 1, con tassi di risposta completa rispettivamente del 64% e 66%. «I tassi di risposta sono risultati sovrapponibili nelle due coorti, a dimostrazione del fatto che che le misure di ottimizzazione del ciclo 1 non hanno avuto nessun impatto negativo sull’efficacia di epcoritamab», ha osservato il Professore.
Inoltre, ha sottolineato il Vitolo, fatto decisamente importante, il tempo di risposta è stato molto rapido, con una mediana di 1,4 mesi in entrambe le coorti e una mediana di 1,5 mesi in entrambe le coorti per il raggiungimento della risposta completa.
L’MRD-negatività raggiunta in qualunque momento del trattamento o un momento predefinito (il giorno 1 del ciclo 3) è risultata è un forte fattore predittivo dell’outcome di questi pazienti e di una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS). Infatti, il 78% dei pazienti MRD-negativi in un in qualunque momento del trattamento erano ancora vivi e non in progressione a 12 mesi contro il 7% di quelli MRD-positivi.
Parere positivo europeo per epcoritamab
Questi dati incoraggianti, oltre a confermare l’efficacia di epcoritamab, suggeriscono che il ricovero obbligatorio per il monitoraggio della CRS non è necessario e supportano un’ulteriore valutazione della terapia ambulatoriale con questo bispecifico per i pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario.
Poco dopo il congresso dell’EHA, il 28 giugno, sulla base dei risultati delio studio EPCORE NHL-1 il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha dato parere positivo alla concessione dell’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio di epcoritamab in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
Bibliografia
U. Vitolo, et al. Epcoritamab induces deep responses in relapsed or refractory (R/R) follicular lymphoma (FL): safety and pooled efficacy data from EPCORE NHL‑1 pivotal and cycle (C) 1 optimization (OPT) FL cohorts. EHA 2024; abstract 234. leggi