Sindrome di Guillain-Barré: un nuovo anticorpo monoclonale riduce il danno nervoso e mostra benefici sostenuti
Un’immunoterapia mirata sperimentale per la sindrome di Guillain-Barré (GBS) ha più che raddoppiato il miglioramento della disabilità dopo 8 settimane rispetto al placebo e ha mostrato un beneficio sostenuto a 26 settimane. Sono nuovi risultati – presentati a Montréal (Canada) al meeting annuale 2024 della Peripheral Nerve Society (PNS) – che secondo i ricercatori segnano il primo progresso nel trattamento della GBS in 40 anni.
Lo studio di fase 3 ha studiato ANX005, un anticorpo monoclonale G4 a immunoglobuline ricombinanti (Ig) completamente umanizzato, che ha ricevuto la designazione di farmaco orfano e fast track dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dall’European Medicines Association (EMA).
«Con la rapida inibizione del complemento e la concomitante riduzione della neuro-infiammazione, ci aspettiamo che i medici osservino un miglioramento precoce nei pazienti trattati con ANX005» ha detto Henk-André Kroon, ricercatore dello studio e capo della medicina traslazionale presso Annexon, Inc, lo sviluppatore del farmaco.
«Nello studio, questo si è tradotto in una maggiore velocità di deambulazione indipendente, una riduzione della durata della ventilazione per coloro che richiedono assistenza meccanica, un minor numero di giorni in terapia intensiva durante la fase acuta della malattia e, in definitiva, una maggiore probabilità che i pazienti raggiungano prima la loro salute pre-malattia» ha detto Kroon.
Malattia rara infiammatoria acuta dei nervi periferici
La GBS è una malattia rara infiammatoria acuta dei nervi periferici caratterizzata da paralisi muscolare ascendente a rapida insorgenza, con una finestra ristretta per l’intervento terapeutico. Sebbene non esistano trattamenti approvati dalla FDA per la condizione, le Ig per via endovenosa (IVIG) e lo scambio plasmatico vengono utilizzati per la terapia di supporto.
Si stima che la condizione provochi il ricovero in ospedale di oltre 22.000 persone all’anno negli Stati Uniti e in Europa e causi un carico di malattia significativo e a lungo termine. Come anticorpo anti-C1q, ANX005 viene somministrato in infusione singola e blocca la classica via del complemento, riducendo così il danno nervoso mediato dal complemento, ha spiegato Kroon.
I ricercatori hanno assegnato in modo casuale 241 pazienti con GBS grave a ricevere placebo o una delle due dosi di ANX005 (75 mg/kg o 30 mg/kg). Le caratteristiche basali erano generalmente ben bilanciate in tutti i bracci. La maggior parte dei partecipanti erano uomini (63%-70%); Il 70%-80% aveva un punteggio basale di 4 al punteggio di disabilità GBS (GBSDS), indicando che erano confinati a letto o su una sedia; e i partecipanti hanno avuto un tempo medio di circa 6 giorni dall’insorgenza della debolezza muscolare all’assegnazione casuale.
Circa la metà dei partecipanti aveva un punteggio da 0 a 20 sulla scala del Medical Research Council (MRC) per la forza muscolare, indicativo di una grave perdita di forza. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario per la dose più bassa, con ANX005 30 mg/kg che ha ottenuto un miglioramento statisticamente e altamente significativo di 2,4 volte rispetto al GBSDS alla settimana 8 (P = 0,0058) rispetto al placebo.
La terapia è risultata superiore al placebo anche per gli endpoint secondari chiave, compresi i primi guadagni nel punteggio MRC al giorno 8 (P < 0,0001) e alla settimana 8 (P = 0,0351) e una mediana di 28 giorni in meno di ventilazione artificiale fino alla settimana 26 (P = 0,0356).
Evidenze dal mondo reale
I pazienti che hanno ricevuto il trattamento attivo hanno avuto una riduzione di 31 giorni del tempo mediano per camminare in modo indipendente rispetto al placebo (P = 0,0211) e una riduzione precoce dei livelli sierici di catena leggera del neurofilamento, un biomarcatore di danno nervoso (riduzione dell’11,2% rispetto al placebo tra le settimane 2 e 4; P = 0,03).
Il farmaco è sembrato essere sicuro e ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi è stata da lieve (grado 1) a moderata (grado 2). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono state le reazioni correlate all’infusione (30,4%) che sono state per lo più lievi eruzioni cutanee transitorie.
Sebbene la dose di 75 mg/kg del farmaco «abbia superato il placebo su più endpoint», come osservato dai ricercatori, i risultati non sono stati statisticamente significativi in relazione all’endpoint primario di GBSDS alla settimana 8.
Un trattamento come ANX005 può fornire segni precoci ai pazienti con GBS che la malattia è sotto controllo e che è in via di guarigione. Inoltre, potrebbe fornire ai pazienti la fiducia che si riprenderanno e potrebbe ridurre l’ansia associata a questa malattia, ha aggiunto Kroon.
Lo studio è stato condotto in Bangladesh e nelle Filippine, dove c’è un’alta prevalenza di GBS e un accesso limitato all’IVIG. Di conseguenza, la popolazione in studio potrebbe non essere completamente rappresentativa della popolazione GBS in Europa e negli Stati Uniti, dove i diversi fenotipi della condizione sono più predominanti.
Per affrontare questo problema, Annexon ha avviato un protocollo di evidenza nel mondo reale con l’International Guillain-Barré Syndrome Outcomes Study (IGOS) per stabilire la comparabilità tra i partecipanti allo studio e i pazienti occidentali.
«I dati di IGOS indicano che molti pazienti negli Stati Uniti presentano una forza muscolare di 21 o superiore (utilizzando il punteggio di somma MRC). In un’ analisi di sottogruppi prespecificata, abbiamo valutato questi pazienti» ha detto Kroon.
«Mentre nella popolazione complessiva l’odds ratio era di 2,4 circa il fatto che i pazienti trattati con ANX005 avessero raggiunto un buon stato di salute rispetto al placebo, nei pazienti che sono visti tipicamente negli Stati Uniti l’odds ratio era di 3,0, suggerendo che il trattamento con ANX005 possa essere più efficace di quanto osservato nell’intero spettro della malattia» ha aggiunto Kroon.
Fonte: Peripheral Nerve Society (PNS) 2024 Annual Meeting, Montréal (Canada).