Le ricerche emergenti sul microbiota intestinale hanno dimostrato la sua efficacia nell’alleviare il dolore neuropatico e migliorare la gestione del dolore basata su oppioidi
Le ricerche emergenti sul microbiota intestinale hanno dimostrato la sua efficacia nell’alleviare il dolore neuropatico e migliorare la gestione del dolore basata sugli oppioidi, mitigando contemporaneamente gli effetti avversi di questi farmaci. Una recente revisione della letteratura, pubblicata su Frontiers in Microbiology, ha evidenziato i progressi nella ricerca in questo ambito e l’interazione oppioidi-microbiota intestinale nel trattamento del dolore neuropatico.
Il dolore neuropatico (NP) è caratterizzato dalla sua natura complessa e multifattoriale e da risposte limitate alla terapia con oppioidi; l’NP è associato a rischi di farmacoresistenza, dipendenza, difficoltà nella cessazione del trattamento e disturbi psicologici.
Questa revisione affronta i seguenti punti chiave: (1) gli attuali progressi nella ricerca sul microbiota intestinale e le sfide nell’uso degli oppioidi per trattare l’NP, (2) gli effetti reciproci e i benefici del microbiota intestinale sull’NP e (3) l’interazione tra oppioidi e microbiota intestinale, nonché i benefici del microbiota intestinale nel trattamento dell’NP basato sugli oppioidi.
Microbiota intestinale, target terapeutico nel dolore neuropatico
Nei modelli animali, il microbiota intestinale è stato implicato nel mitigare l’NP indotto da lesioni croniche del nervo sciatico o da trattamenti chemioterapici come l’ossaliplatino (OXA). I probiotici hanno mostrato potenziale nel ridurre la proliferazione delle cellule gliali e la produzione di citochine nel ganglio radicolare dorsale, mentre il ripristino parziale del microbiota intestinale, con un aumento di Akkermansia e Bifidobacterium, ha avuto effetti positivi sull’ NP.
Il ruolo terapeutico del microbiota intestinale nel dolore neuropatico coinvolge anche meccanismi complessi come i prodotti metabolici della flora intestinale e le risposte neuroimmuni. La riduzione degli acidi grassi a catena corta (SCFA) è stata collegata all’attenuazione dell’NP da compressione cronica del nervo sciatico, mentre la diminuzione delle specie batteriche produttrici di butirrato ha mostrato correlazioni con i livelli di acido β-idrossibutirrico nel siero e nel midollo spinale, suggerendo una strategia potenziale per migliorare l’NP.
Ulteriori studi hanno evidenziato che il microbiota intestinale influisce sulla microgliosi e sulle vie infiammatorie nell’ NP indotto da chemioterapia, suggerendo che trattamenti antibiotici (ABX) possano interferire positivamente con il microbiota intestinale per migliorare il dolore neuropatico. Inoltre, i probiotici hanno mostrato effetti nella riduzione della microgliosi nel midollo spinale nei modelli di NP indotto da paclitaxel, offrendo ulteriori opportunità terapeutiche.
Dunque, la ricerca preclinica suggerisce un ruolo significativo del microbiota intestinale nell’ NP, con implicazioni cruciali per lo sviluppo di terapie future.
Oppioidi e disbiosi intestinale
Gli oppioidi agiscono principalmente attraverso i recettori accoppiati alle proteine G, inibendo la trasmissione dei segnali nocicettivi dalla periferia al sistema nervoso centrale. Le ricerche indicano una stretta correlazione tra l’uso di oppioidi e la composizione e funzione del microbiota intestinale. La terapia prolungata con oppioidi può portare a un ambiente infiammatorio sistemico, evidenziato nel microbiota intestinale da una compromissione della funzione barriera, traslocazione batterica, rilascio di fattori infiammatori intestinali e motilità gastrointestinale alterata.
La terapia prolungata con morfina, ad esempio, è collegata a infiammazione intestinale e attivazione di risposte infiammatorie tramite la glia enterica. Inoltre, gli oppioidi possono compromettere i meccanismi di ricompensa legati alla dopamina, rimodellando la composizione del microbiota intestinale attraverso l’asse intestino-cervello. Questi effetti complessi degli oppioidi tendono a manifestarsi in modo sfavorevole sul microbioma intestinale.
La motilità intestinale e il tempo di transito influenzano significativamente la composizione del microbiota intestinale. La terapia con oppioidi, causando stitichezza e ridotta motilità intestinale, altera il microbioma intestinale, aumentando batteri come Staphylococcus ed Enterococcus e diminuendo altri come Bacteroidales e Lactobacillales. Queste alterazioni possono influire negativamente su varie funzioni fisiologiche, come la secrezione di acidi biliari e bicarbonato, e la sorveglianza immunitaria. Naloxone può alleviare alcuni di questi effetti. Tuttavia, restano domande sulla traducibilità di questi risultati dagli animali agli esseri umani. Studi limitati sugli umani mostrano risultati simili agli studi sugli animali.
Negli ultimi anni, è cresciuto l’interesse per come gli oppioidi influenzano il microbiota intestinale. Studi preclinici hanno dimostrato che oppioidi come la morfina e l’idromorfone possono compromettere l’integrità epiteliale intestinale nei topi, causando traslocazione batterica e infiammazione intestinale. Gli oppioidi, riducendo la motilità gastrointestinale, favoriscono la crescita di batteri nocivi e potenziale sepsi. Inoltre, la morfina può indurre la diffusione di batteri Gram-positivi, aumentando l’infiammazione sistemica.
Gli oppioidi possono interrompere l’integrità epiteliale intestinale e attivare risposte immunitarie infiammatorie. Il microbiota intestinale gioca un ruolo chiave nella regolazione delle risposte immunitarie, e la morfina non ha impatto significativo sui topi privi di TLR2 o con immunodeficienza, sottolineando l’importanza della funzione immunitaria nell’omeostasi microbica intestinale.
Gli oppioidi hanno un effetto duale sulla regolazione immunitaria: sopprimono le risposte immunitarie delle cellule T e B, ma possono attivare il sistema immunitario nel tratto gastrointestinale, causando infiammazione. La morfina compromette l’integrità delle giunzioni epiteliali attraverso la regolazione dei TLR. La terapia prolungata con oppioidi porta a disbiosi, alterazione del microbiota intestinale, disgregazione della barriera immunitaria epiteliale e sviluppo della tolleranza analgesica, rappresentando una sfida significativa nella gestione degli oppioidi.
Benefici del Microbiota Intestinale nel Trattamento con Oppioidi
Gli oppioidi sono comunemente usati per il dolore, ma l’uso prolungato può causare tolleranza, sovradosaggio e mortalità. La tolleranza si sviluppa spesso a causa della desensibilizzazione o riduzione dei recettori oppioidi, tramite meccanismi come la downregolazione dei recettori spinali.
Studi recenti hanno evidenziato che la disbiosi del microbiota intestinale influisce significativamente sulla modulazione del dolore e sulla tolleranza agli oppioidi attraverso l’asse intestino-cervello. Esperimenti sui topi hanno mostrato che i cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale possono influenzare la tolleranza agli oppioidi. Ad esempio, l’uso di vancomicina, che riduce i batteri Gram-positivi, ha prevenuto lo sviluppo della tolleranza agli oppioidi.
Il ganglio della radice dorsale (DRG) è cruciale nella regolazione dell’espressione del gene del recettore mu-oppiode (MOR), riducendo l’efficacia analgesica degli oppioidi. Il microbiota intestinale interagisce con il DRG e le terminazioni nervose nell’intestino, influenzando la tolleranza al dolore. Inoltre, il microbiota è coinvolto nello sviluppo della tolleranza alla morfina tramite l’interazione con i canali del sodio resistenti alla tetrodotossina (TTX-R).
La neuroinfiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo della tolleranza alla morfina, con la microglia che gioca un ruolo importante. L’eliminazione della microglia può prevenire l’ipersensibilità al dolore indotta dagli oppioidi. L’attivazione delle cellule gliali, causata dagli oppioidi o dai metaboliti del microbiota intestinale, rilascia citochine che facilitano la tolleranza analgesica.
La tolleranza alla morfina può anche derivare dalla riduzione dei livelli di β-glucuronidasi intestinale, che diminuisce la conversione dei metaboliti della morfina in morfina. Bifidobacteria e Lactobacilli, produttori di β-glucuronidasi, sono stati associati alla tolleranza agli oppioidi. Probiotici con questi ceppi microbici hanno dimostrato efficacia nel ridurre la tolleranza analgesica nei topi trattati con morfina.
Infine, il trapianto di microbiota fecale (FMT) ha ridotto significativamente le risposte di astinenza dagli oppioidi, suggerendo che l’integrazione con specifici ceppi microbici intestinali potrebbe prolungare l’efficacia analgesica degli oppioidi. Questi studi sottolineano il ruolo significativo del microbiota intestinale nel trattamento con oppioidi.
Oppioidi-microbiota nello sviluppo di dipendenza
L’uso prolungato di oppioidi per la gestione del dolore neuropatico può portare a dipendenza e sintomi di astinenza al momento della sospensione. Evidenze precliniche suggeriscono che il microbiota intestinale influenzi i comportamenti associati alla dipendenza da oppioidi. Studi recenti hanno esplorato l’impatto del microbiota intestinale sull’astinenza da oppioidi, mostrando che trattamenti come il trapianto di microbiota fecale (FMT) possono ridurre i sintomi di astinenza indotti da naloxone. Inoltre, sono state osservate differenze di genere nella relazione tra microbiota intestinale e dipendenza da oppioidi.
Un componente chiave prodotta dal microbiota intestinale, gli acidi grassi a catena corta (SCFAs), svolge un ruolo cruciale nel comportamento di ricompensa della cocaina. La riduzione della diversità del microbiota intestinale, causata da antibiotici (ABX), aumenta la preferenza per la cocaina, fenomeno che può essere invertito con la supplementazione di SCFAs. Ciò suggerisce che una minore diversità del microbiota intestinale può alterare il comportamento di ricompensa degli oppioidi.
Il trattamento cronico con morfina attiva il percorso BDNF attraverso la microglia, riducendo il comportamento di ricompensa dipendente dalla dopamina, contribuendo così alla dipendenza da oppioidi. L’eccessiva attivazione delle microglia nell’area tegmentale ventrale porta a un comportamento di ricompensa alterato e a una diminuzione del piacere, necessitando dosi più elevate di oppioidi per ottenere la ricompensa. Il microbiota intestinale può influenzare la morfologia e l’attività delle microglia, riducendo l’attività dopaminergica e disturbando i meccanismi di ricompensa.
Esperimenti sugli animali hanno dimostrato che il trattamento con FMT ripristina significativamente il normale comportamento di ricompensa, aumentando la microglia a riposo. Questi risultati suggeriscono che la modulazione del microbiota intestinale può avere un’influenza positiva sul ripristino del comportamento di ricompensa e sulla funzione delle microglia. Le ricerche sull’asse intestino-cervello offrono nuove prospettive per il trattamento dell’astinenza da oppioidi e i meccanismi neuroimmuni, ma sono necessarie ulteriori ricerche cliniche per convalidare queste possibilità.
Salute Mentale
Il dolore neuropatico è spesso accompagnato da sintomi depressivi, che peggiorano con l’intensità del dolore. I farmaci sedativi sono spesso utilizzati come trattamento aggiuntivo per la depressione, ma la combinazione di oppioidi e sedativi, come le benzodiazepine, aumenta il rischio di sovradosaggio e depressione respiratoria fatale. L’attivazione dei recettori oppioidi può esacerbare i sintomi depressivi, aumentando il rischio di sviluppare depressione con l’uso a lungo termine degli oppioidi.
Il microbiota intestinale gioca un ruolo cruciale nello sviluppo della depressione attraverso la secrezione di neurotrasmettitori come la serotonina. L’uso di oppioidi può alterare il microbiota intestinale, riducendo i livelli di serotonina e aumentando il rischio di depressione. Bifidobacterium e Lactobacillus sono stati associati alla depressione e all’ansia; la loro deplezione, causata dal trattamento con morfina, può aumentare la suscettibilità alla depressione e all’ansia.
Probiotici specifici, come Bifidobacterium, possono mitigare la depressione aumentando i livelli di BDNF e riducendo lo stress ossidativo. Il microbiota intestinale può anche influenzare i livelli di interferone gamma (IFN-γ), che può prevenire o trattare i sintomi depressivi. Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere completamente la connessione tra depressione e microbiota intestinale, ma la supplementazione con microbiota specifico potrebbe essere utile nei trattamenti a lungo termine con oppioidi per il dolore neuropatico.
Studi clinici hanno mostrato che pazienti con alti punteggi di depressione presentano elevati livelli di chinurenina, serotonina e istamina, prodotti dalle cellule enterocromaffini sotto l’influenza del microbiota intestinale, contribuendo alla depressione. Modulare il microbiota intestinale potrebbe offrire nuove strategie per alleviare gli effetti depressivi indotti dal trattamento con oppioidi, mirate a specifici microbiota per modulare la produzione di neurotrasmettitori.
In conclusione, La rapida evoluzione del sequenziamento genomico ha trasformato la ricerca sul microbiota intestinale, che influisce su molti aspetti del comportamento umano. Attraverso vari meccanismi intricati, il microbiota intestinale influenza l’insorgenza e la progressione dell’NP, migliorando in definitiva l’efficacia degli oppioidi nella gestione dell’NP. Queste intuizioni aprono la strada a ulteriori ricerche cliniche pragmatiche, migliorando in ultima analisi l’efficacia della gestione del dolore basata sugli oppioidi.
Zexiong Gong et al., The interplay between the microbiota and opioid in the treatment of neuropathic pain Front Microbiol. 2024 Jun 10:15:1390046.
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