Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e metastasi cerebrali, la terapia TTFields è in grado di prolungare il tempo mediano alla progressione intracranica
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e metastasi cerebrali, l’aggiunta alla miglior terapia di supporto di un trattamento innovativo basato sulla generazione di campi elettrici, chiamato Tumor Treating Fields (TTFields), è in grado di prolungare significativamente il tempo mediano alla progressione intracranica. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 METIS, presentati durante l’ultimo meeting annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago.
Nello studio, l’aggiunta della terapia TTFields alla migliore terapia di supporto è stata ben tollerata e ha prolungato in modo significativo il tempo mediano alla prima progressione intracranica (endpoint primario dello studio) di 10,6 mesi rispetto alla sola terapia di supporto; inoltre, ha allungato in modo significativo la sopravvivenza libera da deterioramento della qualità della vita rispetto alla sola terapia di supporto, senza alcuna evidenza di declino cognitivo.
L’aggiunta di TTFields ha anche prodotto miglioramenti significativi nella maggior parte delle scale e degli item valutati dal questionario core EORTC QLQ e dal questionario BN20. Da sottolineare che non è stata osservata alcuna evidenza di declino cognitivo nel gruppo trattato con TTFields rispetto al braccio di controllo, suggerendo che questo trattamento non produce solo benefici clinici, ma preserva anche la funzione cognitiva.
«L’end point primario è stato raggiunto, prolungando significativamente il tempo alla prima progressione intracranica di 10,6 mesi», ha dichiarato durante la sua presentazione Minesh Mehta, del Miami Cancer Institute. «Inoltre, la terapia TTFields ha aggiunto un beneficio alle migliori cure di supporto dopo la radiochirurgia stereotassica in termini di miglioramento della sopravvivenza libera da deterioramento della qualità di vita, ed è stata ben tollerata».
La terapia TTFields
La terapia TTFields, messa a punto da Novocure, si basa sulla produzione di campi elettrici che esercitano forze fisiche in grado di distruggere le cellule tumorali tramite diversi meccanismi. Questa tecnologia impiega campi elettrici diversi e alle frequenze di 150 kHz ha dimostrato di inibire la vitalità delle cellule del tumore polmonare non a piccole cellule, quando applicata da sola o in associazione a differenti chemioterapie e immunoterapie.
Inoltre, il trattamento non è invasivo e viene erogato attraverso un device portatile.
La terapia TTFields è già autorizzata negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti con glioblastoma di nuova diagnosi o ricorrente e il mesotelioma pleurico maligno e ha ottenuto il marchio CE in Europa per il trattamento del glioblastoma di grado IV di nuova diagnosi o ricorrente.
In precedenza, lo studio clinico di fase 3 LUNAR, che ha valutato l’uso della terapia TTFields in combinazione con terapie standard nel trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule, aveva raggiunto l’endpoint primario, mostrando un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo, pari a 3 mesi, della sopravvivenza globale (OS) mediana a seguito dell’aggiunta del trattamento TTFields alle terapie standard (HR 0,74, P=0,035).
Lo studio METIS
Lo studio METIS (NCT02831959) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, nel quale 298 pazienti adulti con tumore del polmone non a piccole cellule e fino a 10 metastasi cerebrali dopo la radiochirurgia stereotassica sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con TTFields più la miglior terapia di supporto oppure alla sola miglior terapia di supporto. Le cure di supporto consistevano in diverse terapie, tra cui corticosteroidi, antiepilettici, anticoagulanti e farmaci per la gestione del dolore o della nausea.
I pazienti di entrambi i bracci potevano essere sottoposti a una terapia sistemica per tumore del polmone non a piccole cellule, a discrezione del medico curante. Potevano essere arruolati pazienti con Karnofsky performance status (KPS) ≥70, quelli che avevano una metastasi cerebrale inoperabile di nuova diagnosi o da due a 10 metastasi cerebrali con sede sopra/sottotentoriale idonee alla radiochirurgia stereotassica e quelli in trattamento con una terapia ottimale per la malattia extracranica. Erano, invece, esclusi dall’arruolamento pazienti portatori di mutazioni contro le quali sono disponibili farmaci mirati.
I pazienti sono stati stratificati in base al numero di metastasi cerebrali (1-4 o 5-10), alla precedente terapia sistemica e all’istologia del tumore. Il protocollo consentiva il crossover al braccio sperimentale dopo conferma di una seconda progressione intracranica. Lo studio è stato condotto in 78 centri tra l’ottobre 2016 e il marzo 2023, con cut-off dei dati il 5 dicembre 2023.
Oltre all’endpoint primario, rappresentato dal tempo alla prima progressione intracranica, definito come il tempo intercorso dal primo trattamento di radiochirurgia stereotassica alla progressione intracranica o alla morte neurologica, a seconda di quale evento si verificava prima, gli autori hanno valutato alcuni endpoint secondari, fra cui il tempo alla progressione a distanza, il tempo al fallimento neurocognitivo, la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla seconda progressione intracranica, la QOL e gli effetti avversi.
Le caratteristiche al basale dei pazienti erano ben bilanciate tra i bracci, con un’età mediana di 63,5 anni (range: 37-84), un 37,6% dei pazienti di sesso femminile e la maggior parte con un KPS ≥ 80 (38,6%) e con un adenocarcinoma (76,8%).
Miglioramento del tempo alla progressione intracranica
La durata mediana della terapia TTFields è stata di 16 settimane (range: 0,1-193,1) e l’utilizzo mediano è stato del 67% (range: 0,8-96,7), dati simili a quanto osservato negli studi precedenti su TTFields.
Il tempo mediano alla progressione intracranica è stato di 21,9 mesi con l’aggiunta di TTFields alla terapia di supporto rispetto a 11,3 mesi con la sola terapia di supporto, differenza che si traduce in una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione cerebrale o morte pari al 33% (HR 0,67; P = 0,0158).
Inoltre, nei pazienti trattati con la terapia con TTFields Il tempo mediano di sopravvivenza libera da deterioramento della qualità della vita non è stato raggiunto nel braccio trattato con TTFields, mentre è risultato di 7,7 mesi nel braccio di controllo (P = 0,038).
Analisi degli endpoint secondari in corso
Un’analisi preliminare del principale endpoint secondario non ha mostrato finora una differenza statisticamente significativa fra i due bracci. Infatti, nei pazienti trattati con TTFields, l’OS mediana è risultata di 11,3 mesi (IC al 95% 8,5-13,5) rispetto a 10,6 mesi (IC al 95% 6,8-14,1) nel braccio di controllo (P = 0,78).
Tutttavia, l’analisi completa degli endpoint secondari, tra cui il tempo al fallimento neurocognitivo, l’OS e il tasso di risposta radiologica, è ancora in corso e i risultati saranno comunicati in seguito.
Buona tollerabilità
Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento, il 52% dei pazienti trattati con TTFields ha sviluppato un effetto avverso di qualsiasi grado correlato al dispositivo, di cui la maggior parte di tipo cutaneo. Gli effetti avversi sono stati per lo più di grado 1 e 2, ma tre pazienti (2,4%) hanno manifestato un evento correlato al dispositivo di grado ≥3, di cui uno di grado 5 (convulsioni/progressione tumorale). Dei 15 pazienti passati alla terapia con TTFields, uno ha sviluppato cefalea di grado 3 correlata al dispositivo.
Inoltre, l’incidenza di eventi seri di grado ≥3 è stata simile nei bracci di trattamento: 49,6% nel braccio trattato con TTFields e 54,4% nel braccio di controllo.
«Vogliamo precisare che questi sono solo i risultati principali e le analisi dettagliate per i restanti dati sono in corso. Sulla base di questi dati, si dovrebbe prendere in considerazione la TTFields come possibile terapia aggiuntiva alla radiochirurgia stereotassica nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule senza mutazioni driver targettabili», ha concluso Mehta.
Bibliografia
M.P. Mehta, et al. Results from METIS (EF-25), an international, multicenter phase III randomized study evaluating the efficacy and safety of tumor treating fields (TTFields) therapy in NSCLC patients with brain metastases. J Clin Oncol. 2024;42 (suppl 16;abstr 2008). doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.2008. leggi