Nei pazienti con mielofibrosi e anemia trattati con momelotinib, miglioramento clinicamente significativo dei sintomi e della qualità della vita correlata alla salute
Nei pazienti con mielofibrosi e anemia trattati con il farmaco momelotinib, il miglioramento dei valori di emoglobina (Hb) dopo 24 settimane di terapia sembra associarsi a un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi e della qualità della vita correlata alla salute (HRQOL). È quanto emerge dai risultati di un’analisi post-hoc dei dati aggregati di tre studi clinici di fase 3 (SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2 e MOMENTUM) nei quali si è valutato il farmaco, analisi presentata di recente al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Madrid.
Gli autori, coordinati da Jeanne M. Palmer, della Mayo Clinic di Phoenix (Arizona), scrivono nelle conclusioni del loro poster che «Questi risultati evidenziano il valore potenziale dei trattamenti che forniscono benefici legati all’anemia nel migliorare l’esperienza della malattia nei pazienti con mielofibrosi».
Nel contempo, la Palmer e i colleghi sottolineano che gli strumenti di valutazione dei Patient Reported Oucomes (PRO) attualmente disponibili non caratterizzano adeguatamente il burden dell’anemia in questi pazienti e che, pertanto, per cogliere appieno gli effetti dell’anemia sull’esperienza dei pazienti servono nuove misure dei PRO, specifiche per la mielofibrosi.
Da chiarire associazione tra miglioramento dell’anemia e PRO
I pazienti affetti da mielofibrosi manifestano sintomi debilitanti che impattano in modo sostanziale sull’HRQOL, con un carico ancora maggiore qualora sia presente anche anemia. Sebbene le trasfusioni di globuli rossi possano migliorare i sintomi correlati all’anemia, il carico trasfusionale e le possibili complicanze possono ulteriormente impattare sull’HRQOL nei pazienti anemici.
Momelotinib è un inibitore first-in-class della Janus chinasi (JAK) 1, di JAK2 e del recettore di tipo 1 dell’attivina A (ACVR1) che ha dimostrato di apportare benefici a livello dei sintomi, della milza e dell’anemia in tre studi di fase 3 in pazienti con mielofibrosi, sia già trattati con JAK inibitori sia naïve a questi farmaci.
Una precedente analisi preliminare degli studi di fase 3 SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2 ha evidenziato che l’indipendenza dalle trasfusioni al basale e il raggiungimento dell’indipendenza dalle trasfusioni alla settimana 24 nei pazienti che al basale erano trasfusione-dipendenti erano associate a un miglioramento dei PRO. Tuttavia, in questa analisi, la valutazione dell’associazione tra la gravità dell’anemia al basale e i potenziali miglioramenti (definiti sulla base dei livelli di Hb al basale) non aveva dato risultati conclusivi.
Analisi post-hoc dei dati di tre studi di fase 3
La Palmer e i colleghi hanno, quindi, condotto una nuova analisi post-hoc, combinando i dati degli studi SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2 e MOMENTUM con l’obiettivo di valutare l’impatto del miglioramento dei livelli di Hb sui PRO nei pazienti anemici con mielofibrosi.
Globalmente, sono stati analizzati i dati di 480 pazienti anemici (con un livello di Hb al basale inferiore a 10 g/dl) che avevano partecipato ai tre studi sopra citati. Lo studio SIMPLIFY-1 ha confrontato momelotinib con ruxolitinib in pazienti naïve ai JAK-inibitori, lo studio SIMPLIFY-momelotinib con la migliore terapia disponibile in pazienti già trattati con JAK-inibitori e lo studio MOMENTUM momelotinib con danazolo, di nuovo in pazienti già esposti ai JAK-inibitori.
In tutti e tre gli studi era stato somministrato il questionario EQ-5D-5L per la valutazione dell’HRQOL, mentre solo nei due studi SIMPLIFY si era impiegato anchel’SF-36v2. Nell’EQ-5D-52 erano stati misurati sia l’indice (un numero a cinque cifre che descrive lo stato di salute del paziente) sia i punteggi della scala analogica visiva (VAS). Inoltre, nei due studi SIMPLIFY era stato somministrato anche il questionario PGIC per la valutazione dei sintomi e in tutti e tre si erano utilizzati l’MPN-SAF v2.0 e il MFSAF v4.0.
Il miglioramento dell’Hb è stato definito come un aumento di almeno 1, almeno 1,5 o almeno 2 g/dl rispetto al basale alla settimana 24. Le analisi multivariate hanno incluso la variazione dei punteggi dell’EQ-5D-5L rispetto al basale come variabile dipendente, considerando il miglioramento dell’Hb alla settimana 24 e le principali caratteristiche basali (età, sesso, razza, regione geografica di provenienza, sottotipo di mielofibrosi, positività o meno per la mutazione V617F di JAK2, conta piastrinica) come variabili indipendenti.
La popolazione analizzata
L’età mediana della popolazione analizzata era di 70 anni (range: 25.92). Il 62% dei pazienti era di sesso maschile e l’81% era di razza bianca.
Inoltre, il 64% aveva una mielofibrosi primaria, il 65% era positivo per la mutazione JAK V617F e il 65% aveva una conta piastrinica ≤150 x 109/l.
Alla settimana 24, 436 pazienti su 480 (il 91%) erano valutabili per il miglioramento dell’Hb, di cui 241 dei 285 pazienti con anemia (l’85%) dei due studi SIMPLIFY e tutti i 195 pazienti dello studio MOMENTUM; inoltre, i punteggi dell’indice EQ-5D-5L e quelli della scala VAS erano disponibili rispettivamente per 298 pazienti e 297 pazienti.
Miglioramento dell’HRQOL superiore in chi ha ottenuto miglioramento dell’Hb
Nell’EQ-5D-5L, i miglioramenti medi rispetto al basale sia del valore dell’indice sia dei punteggi della scala VAS sono stati clinicamente significativi e numericamente maggiori nei pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dell’Hb (con ciascuno dei tre valori soglia considerati) rispetto a coloro che non hanno ottenuto lo stesso risultato. Nelle analisi multivariate, il miglioramento dell’Hb, per ognuno dei tre diversi valori soglia, è risultato associato in modo significativo alla variazione in positivo dei punteggi della scala VAS dell’EQ-5D-5L alla settimana 24 (variazione media stimata 5,5-7,3); una tendenza simile, ma non statisticamente significativa, si è osservata per i punteggi dell’indice dell’EQ-5D-5L.
Le variazioni rispetto al basale dei domini del questionario FS-36v2 erano disponibili per 176 pazienti dei due studi SIMPLIFY. In questo caso le analisi hanno mostrato che nei pazienti in cui si era ottenuto un miglioramento dell’Hb (con ciascuno dei tre valori soglia considerati) si sono avuti miglioramenti rispetto al basale del funzionamento fisico e della vitalità che hanno oltrepassato la differenza minimamente importante (MID). Inoltre, in tutti i domini tranne quello del ruolo fisico i miglioramenti rispetto al basale sono stati maggiori nei pazienti che hanno ottenuto miglioramenti dei valori di Hb rispetto a quelli che non ne hanno avuti.
Miglioramento dell’Hb associato a riduzione della gravità dei sintomi
Negli studi SIMPLIFY, i risultati del questionario PGIC erano disponibili per 215 pazienti. Per ciascuno dei tre valori soglia considerati, il miglioramento dell’Hb è risultato associato a una percentuale più elevata di pazienti con un qualsiasi miglioramento dei sintomi e una percentuale di pazienti inferiore che hanno avuto un peggioramento dei sintomi.
I risultati completi relativi ai questionari MPN-SAF e MFSAS erano disponibili per 221 pazienti degli studi SIMPLIFY e 129 pazienti dello studio MOMENTUM, e i dati relativi al punteggio totale dei sintomi (TSS) erano disponibili fino alla settimana 24. Sia nei due studi SIMPLIFY sia nel MOMENTUM sono state osservate riduzioni medie clinicamente significative del TTS (che corrispondono a un miglioramento dei sintomi), e tali riduzioni sono state maggiori nei pazienti che hanno ottenuto un miglioramento dei valori di Hb rispetto a quelli in cui non si è ottenuto questo risultato.
Nelle analisi multivariate, il miglioramento dei valori di Hb è risultato associato a una variazione positiva del TTS alla settimana 24, ma questi trend generalmente non hanno raggiunto la significatività statistica. Solo il miglioramento dell’Hb di almeno 1 g/dl è risultato associato a un miglioramento del TTS statisticamente significativo.
Possibili sviluppi futuri
Nella discussione del lavoro, gli autori segnalano che i risultati sono frutto di un’analisi post-hoc, esploratori e descrittivi, dal momento che i tre studi clinici da cui sono stati ricavati i dati non erano disegnati per valutare in modo prospettico l’impatto dell’anemia sull’HRQOL e il basso numero di pazienti in alcuni sottogruppi potrebbe aver influito sulla capacità di queste analisi di raggiungere la significatività statistica.
Gli autori hanno aggregato i dati dei tre studi proprio al fine di aumentare la dimensione campionaria e poter aumentare la generalizzabilità dell’associazione tra miglioramento dei valori di Hb e HRQOL.
Le prossime analisi, concludono, potrebbero considerare l’impatto relativo di trattamenti specifici per la mielofibrosi sul miglioramento dell’emoglobina e i cambiamenti associati dell’HRQOL.
Bibliografia
J. Palmer, et al. Association between hemoglobin improvement and patient-reported outcomes in patients with myelofibrosis and anemia: post hoc pooled analysis of momelotinib phase 3 trials. EHA 2024; abstract P2021. leggi