Mieloma multiplo di nuova diagnosi: isatuximab aggiunto a RVd migliora tassi e profondità di risposta nei pazienti idonei al trapianto
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 di nuova generazione isatuximab al trattamento standard di induzione con la tripletta RVd, seguito dalla chemioterapia ad alte dosi con melfalan e il trapianto autologo di cellule staminali, aumenta in modo significativo il tasso di risposte profonde e il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) in ogni fase del trattamento. Lo evidenzia un’analisi ad interim dello studio GMMG-HD7, presentata di recente a Madrid in occasione del congresso annuale della European Hematology Association (EHA).
«L’aggiunta di isatuximab all’induzione con lenalidomide, bortezomib e desametasone ha migliorato i tassi di risposta completa e di MRD-negatività anche dopo l’intensificazione con la terapia ad alte dosi e il trapianto autologo», ha detto nelle sue conclusioni l’autore che ha presentato i dati, Marc S. Raab, dell’Ospedale universitario di Heidelberg e del National Center for Tumor Disease della stessa città. Inoltre, «si è osservata una conversione da MRD positiva dopo l’induzione a MRD negativa dopo l’intensificazione in un maggior numero di pazienti trattati con isatuximab più VRd rispetto al gruppo trattato solo con RVd».
Quadruplette regimi emergenti per i pazienti di nuova diagnosi
«Il panorama del trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi sta cambiando rapidamente e lo standard of care per i pazienti che possono effettuare il trapianto allogenico è rappresentato da regimi contenenti un anticorpo monoclonale anti-CD38», ha spiegato Raab durante la sua presentazione.
In particolare, ha aggiunto il Professore, le quadruplette stanno emergendo come regimi in grado di fornire ai pazienti risultati migliori rispetto alle triplette.
Attualmente, la quadrupletta standard approvata dall’Ema è quella costituita da daratumumab combinato con la tripletta VTd. Tuttavia, anche le quadruplette formate da un anti-CD38 in associazione con la tripletta lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVd) si sono dimostrate superiori alla sola tripletta RVd in studi clinici di fase 3.
Analisi dei risultati post-intensificazione
In particolare, il German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) recentemente dimostrato nello studio HD7 che l’aggiunta di isatuximab (Isa) all’induzione con RVd ha aumentato significativamente i tassi di negatività della malattia residua minima (MRD) dopo tre cicli di terapia rispetto a RVd (50% contro 36%; OR 1,82; IC al 95% 1,33-2,48, P < 0,001; risultati pubblicati su Lancet Haematology nel 2022) e anche i tassi di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore.
Nell’analisi presentata a Madrid, Raab e gli altri autori hanno riportato i risultati relativi ai tassi di risposta e di MRD-negatività dopo l’intensificazione con la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo, a seguito della terapia di induzione con Isa-RVd o RVd, con un cut-off dei dati nell’ottobre 2023.
Lo studio GMMG-HD7
Lo studio GMMG-HD7 ha coinvolto 662 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto, di età compresa fra i 18 e i 70 anni, arruolati in 67 centri tedeschi fra l’ottobre 2018 e il settembre 2020.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, secondo un rapporto 1:1, al trattamento con tre cicli di 6 settimane di Isa-RVd o RVd. Dopo questa terapia di induzione, i pazienti sono stati sottoposti alla raccolta di cellule staminali e successivamente alla chemioterapia con melfalan ad alto dosaggio (200 mg/m2) e al trapianto autologo di cellule staminali. Era raccomandato un secondo trapianto se, dopo il primo, i pazienti ottenevano una risposta inferiore alla risposta completa o qualora presentassero una citogenetica ad alto rischio.
I partecipanti sono stati quindi randomizzati per effettuare il mantenimento con lenalidomide da sola oppure in combinazione con isatuximab (in cicli di 4 settimane) per un massimo di 3 anni.
La MRD è stata valutata mediante la citometria a flusso di nuova generazione (con una sensibilità pari a 10-5) e i tassi di risposta sono stati valutati secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG).
Caratteristiche dei pazienti bilanciate nei due bracci
Le caratteristiche di base dei pazienti erano in genere molto ben bilanciate nei due bracci, ha detto Raab. Le uniche eccezioni erano costituite dai livelli elevati di LDH, presenti in misura leggermente maggiore nel braccio Isa-RVd, e lo stadio R-ISS, che era pari a II in una quota leggermente più alta di pazienti nel braccio della quadrupletta. «Dato che queste caratteristiche sfavorevoli erano erano più rappresentate nel braccio sperimentale, non vi era rischio di un bias in questo braccio», ha osservato l’autore.
Complessivamente, 660 pazienti erano idonei per l’analisi Intention-To-Treat (ITT); di questi, 582 hanno completato almeno un’intensificazione con la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto, di cui 304 nel braccio sperimentale (91,8%) e 278 (84,5%) nel braccio di controllo, e 179 ne hanno eseguita una seconda, di cui 80 (26,3%) nel braccio sperimentale e 99 (35,6%) nel braccio di controllo).
I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono stati 41 (12,3%) nel braccio trattato con la quadrupletta e 57 (17,3%) in quello assegnato alla tripletta.
Dopo l’intensificazione risposte più frequenti e più profonde con Isa-RVd
Nella popolazione ITT, ha riferito Raab, i pazienti hanno mostrato risposte più frequenti e più profonde nel braccio Isa-RVd rispetto al braccio RVd anche dopo l’intensificazione.
Infatti, con Isa-RVd si sono osservati dopo l’intensificazione tassi significativamente più alti sia di VGPR o migliore (82,8% contro 68,7%; OR 2,19; IC al 95% 1,49-3,23; P < 0,0001) sia di risposta completa (CR) o migliore (43,5% contro 34%; OR 1,5; IC al 95% 1,08-2,07; P = 0,013).
Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto l’MRD-negatività (indipendentemente dalla risposta) dopo l’ultimo trapianto nel braccio Isa-RVd rispetto al braccio RVd: 66,2% contro 47,7% (OR 2,13; IC al 95% 1,56-2,92, P < 0,001).
Dopo l’intensificazione, rispetto al braccio RVd, nel braccio Isa-RVd si sono osservati tassi significativamente più alti anche di VGPR o migliore con MRD negativa (63,4% contro 43,8%; P < 0,001) e di CR o migliore con MRD negativa (38,1% contro 25,8; P < 0,001).
Il beneficio del regime Isa-RVd rispetto a RVd sul fronte dell’MRD-negatività si è riscontrato in tutti i sottogruppi. L’unico in cui tale beneficio è risultato meno pronunciato è stato quello con mieloma in stadio R-ISS III (OR 1,07), anche se occorre tener conto del fatto che i numeri dei pazienti in questo sottogruppo erano bassi.
«È interessante notare», ha rimarcato Raab, «come nel sottogruppo di pazienti con gain del cromosoma 1q21 (una caratteristica prognosticamente sfavorevole, ndr), si sia osservato un Odds Ratio di 2,05, addirittura migliore rispetto a quello dei pazienti senza gain dell’1q21, pari a 1,93».
Nella popolazione di pazienti che hanno completato l’intensificazione come previsto dal protocollo e sono rimasti nello studio, i tassi di negatività della MRD alla fine dell’intensificazione sono risultati rispettivamente del 72% dopo Isa-RVd contro 56,5% dopo RVd (OR 1,98, IC al 95% 1,39-2,85; P < 0,001), confermando il beneficio significativo della quadrupletta con isatuximab rispetto alla tripletta.
Risposta approfondita dopo l’intensificazione in un maggior numero di pazienti con Isa-VRd
Raab ha poi spiegato che lo stato di MRD-negatività osservato dopo l’induzione è stato confermato dopo l’intensificazione rispettivamente nell’85,9% dei pazienti del braccio sperimentale e nell’82,6% dei pazienti del braccio di controllo.
Di tutti i pazienti per i quali il dato relativo alla MRD era disponibile in entrambi i momenti (post-induzione e post-intensificazione), solo sei e 9, rispettivamente, hanno perso l’MRD-negatività dopo l’intensificazione.
Inoltre, rispetto al braccio di controllo, nel braccio sperimentale un maggior numero di pazienti ha ottenuto un miglioramento della profondità della risposta proseguendo il trattamento dopo l’induzione. Infatti, i pazienti in cui si è osservata una conversione della MRD da positiva dopo l’induzione a negativa dopo l’intensificazione sono stati 66 (52,8%) con Isa-RVd contro 56 (36,8%) con RVd.
In corso di valutazione il mantenimento con isatuximab-lenalidomide
Nelle sue considerazioni conclusive, l’autore ha precisato che l’aggiunta di isatuximab alla tripletta RVd non ha mostrato un impatto significativo sul profilo di sicurezza e sull’intensità di dose del regime RVd.
Lo studio, ha specificato infine Raab, è ancora in corso. I risultati relativi alla sopravvivenza libera da progressione saranno presentati in uno dei prossimi congressi e il gruppo tedesco sta valutando anche gli outcome dell’aggiunta di isatuximab al trattamento di mantenimento con lenalidomide dopo la seconda randomizzazione.
Bibliografia
Marc S. Raab, et al. Isatuximab, lenalidomide, bortezomib and dexamethasone for newly-diagnosed, transplant-eligible multiple myeloma: post transplantation interim analysis of the randomized phase III GMMG-HD7 trial. EHA 2024; abstract S202. leggi