Dostarlimab può produrre risposte cliniche complete nel 100% dei pazienti affetti da carcinoma rettale localmente avanzato con DMMR
Il trattamento con l’inibitore di PD-1 dostarlimab può produrre risposte cliniche complete nel 100% dei pazienti affetti da carcinoma rettale localmente avanzato che presenta un deficit del meccanismo di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR). Lo evidenziano i risultati aggiornati di uno studio di fase 2 presentati all’ultimo meeting dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.
Grazie a questo risultato, i pazienti trattati con dostarlimab non hanno avuto bisogno di sottoporsi alla chemioterapia, alla radioterapia o alla chirurgia.
Dopo un follow-up mediano di 17,9 mesi (range: 0,3-50,5), è stata raggiunta una risposta clinica completa (cCR) in tutti i 42 pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato con dMMR che hanno completato il trattamento con il farmaco immunoterapico.
Inoltre, con un follow-up mediano di 26,3 mesi, quasi il 60% dei pazienti ha mantenuto la risposta clinica completa fino a 12 mesi.
«Le cCR si sono dimostrate durature per più di 2 anni e nessun paziente ha avuto bisogno di ricorrere alla chemioterapia, alla radioterapia o alla chirurgia», ha dichiarato l’autrice principale dello studio, Andrea Cercek, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, durante la presentazione dei risultati.
Ridotta sensibilità alla chemioterapia in presenza di dMMR
Il dMMR/instabilità dei microsatelliti è un biomarcatore di ridotta sensibilità alla chemioterapia, presente in circa il 5-10% circa dei tumori del retto.
Considerata la ridotta efficacia della terapia standard nei pazienti che presentano questa caratteristica, terapia che prevede una chemioterapia neoadiuvante totale e una chemioradioterapia seguita da un’escissione mesorettale completa, e tenuto conto della già nota attività degli inibitori del checkpoint immunitario nel tumore del colon-retto metastatico con dMMR/instabilità dei microsatelliti, gli sperimentatori hanno voluto valutare la possibilità di sostituire la terapia standard con l’inibizione di PD-1 in questa popolazione di pazienti.
Lo studio
Nello studio (NCT04165772), a braccio singolo, gli sperimentatori hanno arruolato inizialmente 30 pazienti, poi aumentati a 42, affetti da tumore del retto in stadio II o III con dMMR confermato all’immunoistochimica. I partecipanti sono stati trattati in fase neoadiuvante con dostarlimab alla dose di 500 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per 6 mesi e al termine del trattamento sottoposti a valutazione radiologica ed endoscopica. Coloro che avevano una risposta clinica completa entravano in un percorso di follow-up non operatorio con valutazioni ogni 4 mesi.
I pazienti che presentassero un residuo di malattia, invece, avrebbero dovuto procedere a effettuare la chemioradioterapia (radio alla dose totale 5040 cGy in 28 frazioni e capecitabina alla dose standard concomitante). Successivamente, i pazienti che dopo la chemioradioterapia presentassero ancora malattia residua a una nuova valutazione radiologica ed endoscopica avrebbero dovuto effettuare un’escissione mesorettale totale, mentre quelli che dopo la chemioradio avessero raggiunto la risposta clinica completa sarebbero passati al follow-up non-operatorio ogni 4 mesi.
Come ha spiegato Cercek, i criteri per stabilire la risposta clinica completa nel tumore del retto sono ben caratterizzati e comprendono la scomparsa del tumore rettale primario al normale esame digito-rettale, assenza di segnale nelle sequenze pesate in diffusione della risonanza e, infine, una riduzione dell’asse corto di ciascun linfonodo bersaglio a un diametro inferiore a 0,5 cm.
Le valutazioni del DNA tumorale circolante (ctDNA), della biopsia e dell’imaging sono state eseguite al basale, a 6 settimane, a 3 e 6 mesi e ogni 4 mesi durante la fase di osservazione.
Gli endpoint primari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) con dostarlimab in monoterapia o in combinazione con la chemioradioterapia e il tasso di risposta patologica completa o di risposta clinica completa a 12 mesi dalla conclusione della terapia con dostarlimab da solo o in combinazione.
Il primo dato relativo all’obiettivo primario era stato presentato al congresso ASCO del 2022 e pubblicato successivamente sul New England Journal of Medicine e aveva mostrato una risposta clinica completa del 100% in 14 pazienti. Dopo questo risultato, dostarlimab è stato inserito nelle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per il carcinoma rettale localmente avanzato con dMMR.
«Gruppo di pazienti abbastanza equilibrato»
«Abbiamo arruolato 48 pazienti…l’età mediana era ancora piuttosto bassa, 51 anni, ma abbiamo un ampio intervallo che va dai 26 ai 78 anni, un gruppo di pazienti abbastanza equilibrato», ha detto la Cercek.
I pazienti erano in maggioranza bianchi (77%) e donne (58%) e i tumori per lo più di grandi dimensioni, T3 e T4, e circa l’80%-85% con linfonodi positivi. «La distanza mediana dal margine anale era piuttosto ridotta, 5,1 cm, perciò questi pazienti richiederebbero un’anastomosi molto bassa e molti di loro dovrebbero essere sottoposti a resezione addominoperineale se dovessimo sottoporli a intervento chirurgico», ha spiegato l’autrice.
Dei pazienti testati per verificare la presenza di una sindrome di Lynch, il 51% è risultato positivo. Al di là della positività per il dMMR, confermata mediante indagine immunoistochimica, tutti i tumori sono stati sottoposti a sequenziamento di ultima generazione (NGS) e in tutti è stata confermata la presenza di un’elevata instabilità dei microsatelliti, con un carico mutazionale mediano del tumore pari a 53,6. Infine, un paziente presentava anche la mutazione V600E del gene BRAF.
ctDNA indicatore più rapido del raggiungimento della risposta clinica completa
Gli autori hanno valutato il tempo necessario a raggiungere la risposta clinica completa, misurata mediante risonanza magnetica rettale, endoscopia, biopsia, valutazione dei livelli di ctDNA e PET-CT.
Complessivamente, il tempo mediano alla risposta completa è stato di 6,22 mesi (IC al 95% 6,18-6,45). Tuttavia, i tempi mediani sono risultati diversi considerando le singole metodologie diagnostiche. In particolare, con la risonanza magnetica rettale e l’endoscopia si sono registrati tempi mediani rispettivamente di 6,15 mesi (IC al 95% 6,09-6,25) e 6,18 mesi (IC al 95% 3,62-6,22), mentre con la biopsia, il ctDNA e la PET-CT tempi mediani di 1,41 mesi (IC al 95% 1,38-2,73), 1,38 mesi (IC al 95% 1,38-2,76) e 2,76 mesi (IC al 95% 2,76).
«Sembra che ….. i tumori regrediscano prima quando valutati con l’endoscopia, ma nella finestra di 3-6 mesi la risonanza magnetica recupera il ritardo. Il parametro più rapido come indicatore del tempo per raggiungere la cCR è risultato il ctDNA», ha osservato la Cercek. «Abbiamo utilizzato un test tumore-specifico con una sensibilità incredibilmente elevata; il 97% dei pazienti aveva un ctDNA positivo al basale e lo ha eliminato in modo incredibilmente rapido: più della metà lo aveva eliminato entro la prima valutazione, dopo sole 6 settimane».
Farmaco sicuro
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi più frequenti sono stati prurito (13%), eruzione cutanea/dermatite (21%), diarrea (9%), nausea (9%), affaticamento (11%), febbre (6%) e ipotiroidismo (11%), tutti di grado 1-2.
Gli sperimentatori, ha detto la Cercek, sperano ora di confermare questi risultati nello studio di fase 2 AZUR-1 (NCT05723562), un trial multicentrico internazionale, a braccio singolo, attualmente in corso,.
Bibliografia
A. Cercek, et al. Durable complete responses to PD-1 blockade alone in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 17):LBA3512. doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA3512. leggi