Nei pazienti con neoplasie mieloidi a basso rischio o precursori di queste neoplasie, l’assunzione quotidiana di vitamina C per via orale migliora la sopravvivenza
Nei pazienti con neoplasie mieloidi a basso rischio o precursori di queste neoplasir, l’assunzione quotidiana di vitamina C per via orale, oltre a riportare i livelli plasmatici di acido ascorbico entro i valori normali, sembra aumentare la sopravvivenza globale (OS) rispetto a un placebo. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 EVI-2 presentati in una sessione orale fra i Late Breaking Abstracts al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Madrid.
Con un follow-up mediano di 33,5 mesi (range: 0-70), l’OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo di pazienti che ha assunto la vitamina C, mentre è risultata di 42,2 mesi nel gruppo di controllo, trattato con il placebo (HR 2,88; IC al 95% 1,41-5,89; P=0,0025).
I dati preliminari relativi all’endpoint primario, rappresentato dalle variazioni della frequenza allelica delle mutazioni somatiche nelle cellule staminali ematopoietiche CD34+ e nelle cellule progenitrici dal basale fino alla fine del trattamento, non hanno mostrato variazioni tra i due bracci.
«EVI-2 è il primo studio a riportare dati sulla supplementazione di vitamina C nei pazienti con tumori della linea mieloide a basso rischio o precursori di questi tumori», ha dichiarato Stine Ulrik Mikkelsen, del Rigshospitalet di Copenhagen, durante la presentazione dei dati. «Un dato secondario sorprendente è stato il significativo miglioramento della sopravvivenza globale tra i pazienti del gruppo trattato con la vitamina C rispetto al gruppo placebo», un risultato che merita ulteriori indagini in uno studio di fase 3 più ampio, con adeguata potenza statistica.
Le premesse
La vitamina C è un cofattore dell’importante regolatore epigenetico TET. Tuttavia, i pazienti con tumori mieloidi presentano frequentemente un deficit di questa vitamina.
Le variazioni epigenetiche acquisite sono un segno caratteristico dei tumori della linea mieloide e le mutazioni che provocano una perdita di funzione del gene TET2 sono mutazioni driver della leucemogenesi.
Pertanto, ha spiegato la Mikkelsen, la supplementazione con vitamina C potrebbe rappresentare una strategia terapeutica interessante per i pazienti con neoplasie mieloidi in stadio precoce o i precursori di queste neoplasie, come la citopenia clonale di significato non determinato.
Lo studio EVI-2
Lo studio EVI-2 (NCT03682029) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, che ha arruolato pazienti in quattro centri in Danimarca e negli Stati Uniti.
Nello studio gli autori hanno valutato la sicurezza dell’assunzione orale di vitamina C alla dose di 1000 mg/die per 12 mesi e la sua capacità di modificare le caratteristiche cliniche e molecolari della malattia e gli outcome in pazienti con neoplasie mieloidi a basso rischio o loro precursori.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione della frequenza allelica delle mutazioni somatiche delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ e delle cellule progenitrici dal basale fino alla fine del trattamento, valutata con sequenziamento di ultima generazione (151 geni esaminati), mentre gli endpoint secondari chiave includevano la variazione della concentrazione plasmatica di vitamina C, la sicurezza e l’OS.
Lo studio prevede anche la valutazione di endpoint esplorativi (fra cui le concentrazioni di citochine nel plasma da sangue periferico), i cui risultati finali saranno disponibili da settembre 2024.
I pazienti, per essere arruolabili, dovevano presentare una diagnosi di neoplasia delle cellule mieloidi a basso rischio, fra cui una neoplasia mieloproliferativa/sindrome mielodisplastica a basso rischio, una sindrome mielodisplastica o una condizione di citopenia clonale di significato non determinato.
Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vitamina C con la supplementazione
Tra il 2017 e il 2022, 55 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al braccio della vitamina C e 54 al placebo. L’età mediana era rispettivamente di 72,3 anni (range: 46,2-87,4 anni) e 75 anni (range: 58,7-87,6 anni) e rispettivamente il 65% e il 78% dei pazienti era di sesso maschile.
La concentrazione plasmatica di vitamina C del sangue periferico al basale era inadeguata o carente (<50 μmol/l) nel 57% della popolazione in studio.
Nel gruppo di pazienti che ha assunto vitamina C si è osservato un aumento significativo della concentrazione plasmatica mediana della vitamina, passata da 45,85 μmol/l al basale a 81,90 μmol/l a 12 mesi di trattamento (P < 1 x 10-7), mentre non sono state osservate variazioni statisticamente significative nella concentrazione di vitamina C nel gruppo placebo (43,75 μmol/l al basale e 48,73 μmol/l a 12 mesi; P = 0,92).
I risultati preliminari dell’endpoint primario, valutati su 66 pazienti (34 nel braccio della supplementazione contro 32 nel braccio di controllo) sul totale di 109, hanno mostrato, invece, che la frequenza allelica media delle mutazioni somatiche (indicativa delle dimensioni del clone) non differiva fra i due gruppi alla fine del trattamento.
Associazione fra trattamento con vitamina C e OS superiore confermata dall’ analisi multivariata
Al termine dello studio, dopo un follow-up mediano di 33,5 mesi, si erano registrati 35 decessi (11 nel gruppo sperimentale e 24 nel gruppo placebo). Il decesso è risultato correlato alla malattia nel 45% dei pazienti (5 su 11) nel braccio trattato con la vitamina C e nel 58% (14 pazienti su 24) nel braccio di controllo.
Anche nell’analisi multivariata, il trattamento con acido ascorbico orale è rimasto associato in modo statisticamente significativo a un’OS più lunga rispetto al placebo.
Trattamento sicuro e ben tollerato
L’autrice ha detto che il trattamento con vitamina C si è dimostrato sicuro e ben tollerato.
Eventi avversi seri sono stati segnalati nel 33% e 56% dei pazienti, rispettivamente, nel gruppo della vitamina C e del placebo.
Gli eventi avversi di tipo gastrointestinale di qualsiasi grado sono risultati più frequenti nel braccio trattato con la vitamina C rispetto al gruppo placebo, mentre l’anemia di grado ≥ 3, polmonite, tumori maligni non ematologici, artrite e i sanguinamenti sono risultati meno frequenti nel gruppo assegnato alla supplementazione con la vitamina.
La Mikkelsen ha concluso affermando che questo trattamento «ampiamente privo di tossicità, facilmente reperibile e poco costoso potrebbe rappresentare un interessante approccio terapeutico in questa categoria di pazienti, che attualmente ha un numero limitato di opzioni terapeutiche a disposizione».
Bibliografia
S.U. Mikkelsen, et al. Vitamin C supplementation in patients with clonal cytopenia of undetermined significance or low-risk myeloid malignancies: results from EVI-2, a randomized, placebo-controlled phase 2 study. EHA 2024; abstract LB3444. leggi