Tumore al polmone: al via lo studio randomizzato di fase 3 KRASCENDO 1, nel quale si confronterà l’anti-KRAS divarasib (GDC-6036) con agenti già in uso
Prenderà il via alla fine di questo mese lo studio randomizzato di fase 3 KRASCENDO 1, nel quale si confronterà l’anti-KRAS divarasib (GDC-6036) con agenti già in uso e consolidati nel trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Lo ha annunciato Roche, azienda che sta sviluppando divarasib, in una nota.
Questo trial comparativo, recentemente pubblicato su ClinicalTrials.gov, segna una mossa coraggiosa da parte di Roche, che cerca di differenziare il suo trattamento nel panorama sempre più competitivo degli inibitori di KRAS.
Lo studio inizierà questo mese e mira ad arruolare 320 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico portatori della mutazione G12C del gene KRAS, già trattati con almeno una precedente terapia sistemica, ma non più di tre, nel setting metastatico. I partecipanti saranno assegnati casualmente al trattamento con divarasib orale una volta al giorno oppure sotorasib (di Amgen) una volta al giorno o adagrasib (di Bristol Myers Squibb) due volte al giorno.
L’endpoint primario è rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari chiave includono, tra gli altri, la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR). Si prevede che lo studio raggiunga il completamento primario intorno alla metà del 2026, mentre il completamento pieno è previsto entro la metà del 2028.
Dati preliminari promettenti per divarasib
Il razionale di questo studio comparativo si basa sui dati preliminari promettenti ottenuti con divarasib in uno studio di fase 1. I dati, pubblicati sul New England Journal of Medicine, hanno mostrato risposte cliniche durature in vari tumori KRAS G12C-positivi trattati con divarasib. In particolare, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule si sono osservati un tasso di risposta confermata del 53,4% e una PFS mediana di 13,1 mesi. Inoltre, il profilo di sicurezza del farmaco è apparso gestibile e la maggior parte degli eventi avversi segnalati è stata di basso grado.
Fra gli anti-KRAS approvati, sotorasib ha ricevuto l’approvazione accelerata dalla Food and drug administration (Fda) nel 2021 per il trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS G12C-mutato sulla base dei dati relativi al tasso di risposta. Tuttavia, i successivi risultati di PFS sono stati inferiori alle aspettative, mostrando per sotorasib un miglioramento di poche settimane rispetto alla chemioterapia. Questo risultato ha spinto l’agenzia regolatoria statunitense a richiedere ad Amgen un ulteriore studio di conferma come condizione per convertire l’approvazione accelerata in un’approvazione definitiva.
Nel frattempo, alla fine del 2022 anche adagrasib ha ottenuto dall’Fda l’approvazione accelerata per il trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS-mutato, di nuovo sulla base dei dati sul tasso di risposta. Lo studio di conferma KRYSTAL-12 ha centrato il suo endpoint primario, ma i risultati dettagliati presentati quest’anno al congresso dell’ASCO hanno mostrato un beneficio contenuto rispetto alla chemioterapia con docetaxel.
Campo già affollato
L’annuncio dell’avvio dello studio KRASCENDO 1 arriva dopo che Novartis ha recentemente annunciato l’interruzione del programma di sviluppo del suo inibitore di KRAS G12C opnurasib (JDQ443). A maggio, l’azienda ha dichiarato di aver interrotto lo sviluppo di questo agente in tutti gli studi, compreso lo studio di fase 3 KontRASt-02 sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, citando come ragione per lo stop l’”aumento delle opzioni disponibili per i pazienti con tumori aventi come driver la mutazione KRAS G12C”.
Altri inibitori di KRAS contendenti in fase di sviluppo comprendono olomorasib (LY3537982), un anti-KRAS di seconda generazione di Eli Lilly, attualmente in valutazione nello studio di fase 3 SUNRAY-01 per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, non trattato in precedenza, nonché MK-1084 di MSD, al vaglio degli sperimentatori in uno studio di fase 3, in combinazione con pembrolizumab, anche in questo caso come trattamento di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule.