Mieloma multiplo: pazienti curati con tripletta BVd ottengono una sopravvivenza libera da progressione mediana di quasi 2 anni più lunga rispetto alla tripletta standard
Pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario trattati con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) anti-BCMA belantamab mafodotin combinato con bortezomib più desametasone (tripletta BVd) ottengono una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di quasi 2 anni più lunga rispetto ai pazienti trattati con la tripletta standard daratumumab, bortezumab e desametasone (DVd). Lo evidenziano i risultati aggiornati dello studio di fase 3 DREAMM-7 presentati a Chicago al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Infatti, a un follow-up mediano di 28,2 mesi (range: 0,1-40 mesi) la mediana della PFS nella popolazione Intention-To-Treat (ITT) è stata di 36,6 mesi con BVd rispetto a 13,4 mesi con DVd, con una riduzione del 59% del rischio di progressione o morte (HR 0,41; IC al 95% 0,31-0,53; P < 0,00001) a favore della tripletta sperimentale.
I dati relativi alla sopravvivenza globale (OS) erano maturi al 29% al momento dell’analisi e i valori delle mediane non erano ancora disponibili. Tuttavia, a 18 mesi era ancora in vita l’84% dei pazienti nel braccio BVd rispetto al 73% nel braccio DVd, a indicare una riduzione precoce, seppure non ancora statisticamente significativa, del 43% del rischio di morte (HR 0,57; IC al 95% 0,40-0,80).
Inoltre, secondo un’analisi dei dati condotta nei sottogruppi di pazienti con prognosi sfavorevole, la tripletta BVd è risultata associata a benefici maggiori rispetto alla tripletta standard, a fronte di un profilo di sicurezza coerente con quello osservato nella popolazione complessiva e con quello già noto di belantamab mafodotin.
«È stato riscontrato un beneficio statisticamente significativo e clinicamente rilevante di sopravvivenza libera da progressione, con un beneficio clinico importante di sopravvivenza globale a favore di BVd rispetto a DVd. Le risposte complessive e quelle delle diverse categorie sono risultate anch’esse a favore della tripletta BVd», ha dichiarato María-Victoria Mateos, dell’Hospital Universitario de Salamanca, in Spagna, durante la presentazione dei risultati. Secondo l’autrice, «Questi studi mostrano dati a supporto del potenziale di BVd come possibile nuovo standard di cura per i pazienti con mieloma ricaduto/refrattario».
Lo studio DREAMM-7
Lo studio DREAMM-7 (NCT04246047) è un trial multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di BVd rispetto alla combinazione standard DVd in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario trattati in precedenza con almeno una linea di terapia, in progressione di malattia documentata durante o dopo la terapia più recente.
Nello studio, 494 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con BVd (243) o DVd (251). Nel braccio sperimentale i partecipanti sono stati trattati con belantamab mafodotin per via endovenosa alla dose di 2,5 mg/kg ogni 3 settimane. Nel braccio di confronto, daratumumab è stato somministrato alla dose di 16 mg/kg settimanalmente nei cicli da 1 a 3 e ogni 3 settimane nei cicli da 4 a 8. In entrambi i bracci, bortezomib è stato somministrato alla dose di 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 di un ciclo di 21 giorni, assieme a 20 mg di desametasone il giorno stesso e il giorno successivo per un massimo di 8 cicli.
Dal ciclo 9 in poi, i pazienti sono stati trattati con belantamab mafodotin ogni 3 settimane o con daratumumab ogni 4 settimane in monoterapia nei rispettivi bracci.
L’endpoint primario era la PFS valutata da un comitato di revisione indipendente. Gli endpoint secondari chiave comprendevano l’OS, la durata della risposta e il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD), valutato mediante sequenziamento di ultima generazione, con una sensibilità pari a 10-5.
Caratteristiche dei pazienti
L’età mediana dei pazienti era simile nei due bracci: 65 anni in quello sperimentale e 64 anni in quello di confronto. Il performance status ECOG era pari o inferiore a 1 in quasi tutti i pazienti (96%) e la maggior parte di essi aveva una malattia in stadio R-ISS I o II (95%). Il tempo mediano dalla diagnosi era di 4,3 anni nel braccio BVd rispetto a 3,9 anni nel braccio DVd.
Due terzi dei pazienti presentavano un rischio citogenetico standard (rispettivamente il 72% e 70%). L’alterazione citogenetica ad alto rischio più frequente era la t(4;14), presente nel 17% dei partecipanti. Inoltre, rispettivamente il 5% e il 10% dei pazienti presentavano una malattia extramidollare.
La metà dei partecipanti era stata trattata con una linea di terapia in entrambi i bracci, mentre il 12% nel braccio BVd e l’11% nel gruppo DVd con almeno quattro o più linee. Le terapie precedenti effettuate dai pazienti erano simili, così come il tempo di ricaduta dopo la terapia più recente, con un 20% dei pazienti ricaduto entro 12 mesi. Nel braccio DVd, il 2% dei partecipanti era stato trattato con daratumumab in precedenza. Anche le percentuali di pazienti sottoposti in precedenza alla chemioterapia e al trapianto autologo di cellule staminali erano simili.
Tripletta con belantamab superiore in tutti i sottogruppi e con risposte più profonde
In un’analisi dei sottogruppi prespecificata, la tripletta BVd è risultata superiore alla tripletta DVd in tutti i sottogruppi, compresi quello con malattia refrattaria alla lenalidomide e quello con un profilo citogenetico ad alto rischio. In particolare, l’Hazard Ratio (HR) è risultato pari a 0,37 (IC al 95% 0,24-0,56) a favore del trattamento con BVd nei pazienti refrattari alla lenalidomide e 0,48 (IC al 95% 0,34-0,67) per quelli non refrattari all’immunomodulatore, e pari a 0,36 (IC al 95% 0,22-0,58) nei pazienti con citogenetica ad alto rischio e 0,48 (IC al 95% 0,35-0,65) in quelli con rischio citogenetico standard.
Le risposte più profonde sono state osservate nel braccio trattato con la tripletta BVd, ha dichiarato Mateos. In questo braccio, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato dell’82,7% con un tasso di risposta completa o migliore del 34,6%, composto da un tasso di risposta completa stringente (sCR) del 14% e un tasso di risposta completa (CR) del 20,6%. Nel braccio di confronto, l’ORR è risultato del 71,3%, con un tasso di risposta completa o migliore del 17,1%, costituito da un tasso di sCR del 5,2% e un tasso di CR del 12%.
Circa un quarto dei pazienti del braccio BVd (il 24,7%) ha ottenuto una CR con MRD negativa contro il 19,6% di quelli del braccio DVd. Risposte parziali molto buone (VGPR) sono state osservate rispettivamente nel 31,3% e 29,1% dei pazienti; inoltre, i tassi di VGPR o migliore con MRD negativa sono risultati rispettivamente del 38,7% contro 17,1%. «Il tasso di CR o migliore è risultato il doppio con BVd ed è importante sottolineare la superiorità del tasso di MRD-negatività, che nel mieloma è uno dei fattori più importanti per predirne l’esito», ha affermato Mateos.
La sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, tutti i pazienti dello studio hanno sviluppato un evento avverso di qualsiasi grado. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 si sono verificati nel 90% dei pazienti arruolati nel braccio sperimentale e nel 67% in quello di confronto.
Eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione del trattamento si sono manifestati nel 31% dei pazienti del braccio BVd e nel 19% di quelli del braccio DVd. Gli eventi avversi sono stati, inoltre, la causa di una riduzione del dosaggio rispettivamente nel 75% e 59% dei partecipanti. Per quanto riguarda gli eventi avversi seri correlati al trattamento, sono stati osservati rispettivamente nel 19% e 12% dei pazienti e hanno avuto esito fatale in sette pazienti del braccio BVd e due del braccio DVd.
Un’ulteriore analisi degli eventi avversi ha tenuto conto delle differenze relative al tempo di esposizione (15,9 mesi per BVd e 12,9 mesi per DVd). In questa analisi, il tasso di eventi di grado 3/4 per 100 anni-paziente è risultato del 68,8% con BVd rispetto al 62,4% con DVd, mentre il tasso di eventi seri per 100 anni-paziente è risultato rispettivamente del 36,3% e 30%.
Nessun impatto sulla PFS posticipando le somministrazioni
Il peggioramento dell’acuità visiva è un evento noto del trattamento con belantamab ed è stato l’evento più rilevante, ha osservato Mateos. Complessivamente, il 34% dei pazienti ha mostrato un peggioramento dell’acuità visiva corretta rispetto al basale o una visione offuscata, e il 2% dei pazienti ha manifestato un peggioramento molto severo.
Con aggiustamenti della dose e sospensioni temporanee della somministrazione l’evento si è risolto nella maggior parte dei pazienti e solo il 9% ha dovuto interrompere in modo definitivo il trattamento a causa di questi eventi, ha dichiarato l’autrice.
In un’analisi aggiuntiva gli sperimentatori hanno stabilito che posticipare la somministrazione di una o più dosi di terapia di 12 o più settimane non ha influenzato la PFS mediana, che è risultata di nuovo pari a 36,6 mesi.
Infine, non sono state osservate differenze in termini di qualità della vita tra i due bracci, ha osservato Mateos.
Bibliografia
M-V. Mateos, et al. DREAMM-7 update: Subgroup analyses from a phase 3 trial of belantamab mafodotin (belamaf) + bortezomib and dexamethasone (BVd) vs daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).J Clin Oncol. 2024;42 (suppl 16):7503; doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.7503. leggi