In pazienti affetti da leucemia acuta che presentano un riarrangiamento del gene KMT2A, fortemente pretrattati benefici da revumenib
In pazienti affetti da leucemia acuta che presentano un riarrangiamento del gene KMT2A, fortemente pretrattati, l’inibitore della menina revumenib è in grado di esercitare un’attività clinicamente significativa, producendo tassi elevati di risposta e di negatività della malattia minima residua (MRD). Lo evidenziano i dati dello studio registrativo di fase 2 Augment-101 presentati all’ultimo congresso annuale della European Hematology Association (Eha), a Madrid.
Nel trial, che ha incluso pazienti adulti e pediatrici, quasi due terzi dei partecipanti arruolati ha risposto al trattamento con revumenib in monoterapia, e quasi uno su quattro ha ottenuto una risposta completa (con un recupero ematologico completo o parziale) e fra questi ultimi, circa sette su 10 hanno raggiunto anche la negativizzazione della MRD.
Inoltre, come ha sottolineato durante la presentazione dei risultati Ghayas Issa, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, il trattamento ha prodotto «risposte profonde e durature, con un profilo di sicurezza gestibile».
Lo studio AUGMENT-101
Lo studio AUGMENT-101 (NCT04065399) ha previsto l’arruolamento di tre coorti di pazienti di almeno 30 mesi di età affetti da leucemia mieloide acuta o leucemia linfoblastica acuta con riarrangiamenti di KMT2A e leucemia mieloide acuta NPM1-mutata. Per l’ultima delle tre coorti i risultati non sono ancora disponibili e saranno comunicati in un prossimo convegno, ha detto l’autore.
I partecipanti sono stati trattati con 163 mg di revumenib per via orale (95 mg/m2 se il peso corporeo era inferiore a 40 kg) ogni 12 ore, associato a un potente inibitore del CYP3A4 in cicli di 28 giorni.
L’endpoint primario dello studio è rappresentato dal tasso di risposta completa con recupero completo o parziale delle conte ematiche (CR+CRh), mentre gli endpoint secondari di efficacia sono il tasso di risposta composita (CRc), costituita da CR + CRh + CR con recupero incompleto delle piastrine (CRp) + CR con recupero ematologico incompleto (CRi) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).
Presentati i dati sui pazienti con riarrangiamenti di KMT2A
Al congresso sono stati presentati i dati aggregati delle prime due coorti, che comprendono complessivamente 57 pazienti nei quali si è potuta analizzare l’efficacia.
L’età mediana di questa popolazione era pari a 34 anni (range: 1,3-75) e la maggior parte dei pazienti (86%) aveva una diagnosi di leucemia mieloide acuta, il 12% di leucemia linfoblastica acuta e il 2% di leucemia acuta a fenotipo misto.
Un quarto dei partecipanti si era dimostrato refrattario già dalla prima linea di trattamento, il numero mediano di linee di trattamento effettuate in precedenza era pari a due (range: 1-11), e il 46% dei pazienti aveva già effettuato tre o più linee di trattamento. Inoltre, la maggior parte (72%) era già stata trattata in precedenza con venetoclax e quasi la metà (46%) era stata sottoposta al trapianto di cellule staminali.
Per quanto riguarda le co-mutazioni, le più comuni erano quelle di RAS (16%), seguite da quelle di FLT3 (9%) e di p53 (7%).
Tasso di risposta del 63%
A un follow-up mediano di 6,1 mesi, l’ORR è risultato del 63% e il tasso di CR+CRh del 23% (IC al 95% 12,7-35,8; P 1-sided = 0,0036). Inoltre, una CRc è stata raggiunta dal 44% (IC al 95% 30,7-57,6) dei pazienti.
I pazienti hanno risposto rapidamente al trattamento con revumenib, con un tempo mediano di raggiungimento della CR+CRh pari a 1,9 mesi, mentre la durata mediana della risposta è stata di 6,4 mesi (IC al 95% 3,4-non raggiunto).
Lo studio, ha ricordato Issa, è stato interrotto prima del previsto per il raggiungimento dell’endpoint primario di efficacia già all’analisi ad interim pre-pianificata.
La negatività della MRD è stata ottenuta dal 70% dei pazienti con CR+CRh e dal 68% di quelli con CRc.
Alti i tassi di trapianto
Le risposte sono state osservate in tutti i sottogruppi principali e con tutti i diversi riarrangiamenti di KMT2A, indipendentemente dai geni partner della fusione.
Tra i 36 pazienti che hanno risposto, 14 sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali. Sei di questi pazienti erano in CR o CRh e 8 erano in uno stato di malattia morfologicamente libero da leucemia o in CR con recupero piastrinico incompleto.
Sette pazienti hanno ripreso il trattamento con revumenib dopo il trapianto e altri tre pazienti erano idonei a riprendere revumenib dopo il trapianto al momento della chiusura dei dati, ha riferito Issa.
La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 8 mesi (IC al 95% 4,1-10,9) al momento dell’analisi ad interim.
Profilo di sicurezza atteso
La sicurezza è stata valutata su una popolazione complessiva di 94 pazienti. In quasi tutti (il 99%) sono stati osservati eventi avversi durante il trattamento (nel 92% di grado ≥ 3 e nel 77% seri).
Nel 10% dei pazienti tali eventi avversi hanno richiesto una riduzione del dosaggio, nel 13% l’interruzione del trattamento e nel 15% hanno avuto esito fatale.
Quelli più frequenti sono stati nausea (45%), neutropenia febbrile (38%), diarrea (35%), vomito (31%), sindrome da differenziazione (28%), ipokaliemia (28%), epistassi (27%) e prolungamenti dell’intervallo QTc (26%).
Gli eventi di grado 3 o superiore più comuni sono stati neutropenia febbrile (37%), anemia (18%), diminuzione della conta dei neutrofili (16%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (16%) e sindrome da differenziazione (16%). Tuttavia, nessuno dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa di sindrome da differenziazione, prolungamento dell’intervallo QTc o citopenie.
In conclusione
«In conclusione, revumenib ha portato a un alto tasso di remissione con un profilo di sicurezza prevedibile in pazienti pediatrici e adulti con leucemia acuta recidivata o refrattaria, con riarrangiamenti di KMT2A», ha affermato l’autore.
«Il trattamento con revumenib in monoterapia si è associato a remissioni con MRD-negativa durevoli. Questa terapia ha permesso al 39% dei pazienti di procedere a un trapianto di cellule staminali potenzialmente curativo, seguito da un mantenimento con revumenib», ha concluso Issa.
Bibliografia
I. Aldoss, et al. Revumenib monotherapy in patients with relapsed/refractory KMT2Ar acute leukemia: Topline efficacy and safety results from the pivotal AUGMENT-101 phase 2 study. EHA 2024; abstract S131. leggi