Halia Therapeutics, NodThera e Gain Therapeutics mirano a intervenire nei processi neuroinfiammatori con l’obiettivo di modificare il decorso della malattia di Parkinson
Diverse aziende biofarmaceutiche, tra cui NodThera, Halia Therapeutics, Gain Therapeutics e Olatec, si stanno concentrando sull’interruzione del ciclo neuroinfiammatorio che contribuisce al Parkinson. La neuroinfiammazione ha suscitato l’interesse anche dei ricercatori sull’Alzheimer, con aziende come Vigil Neuroscience e Cerevance che puntano rispettivamente alla proteina TREM2 e al gene KCNK13.
“Questo è uno dei principali orientamenti del settore,” ha dichiarato Alan Watt, presidente e direttore scientifico di NodThera. “La componente antinfiammatoria – non solo nel Parkinson, ma in tutte le malattie neurodegenerative – è ora riconosciuta come un fattore chiave nella progressione di queste patologie.”
Il circolo vizioso dell’infiammazione
Anche se l’infiammazione è generalmente vista come una risposta protettiva dell’organismo a infezioni o traumi, nel caso del Parkinson “quello che ci interessa è quando l’infiammazione diventa dannosa,” ha spiegato Watt.. L’infiammazione cronica di basso grado può danneggiare i neuroni e causare la morte cellulare. NodThera spera di intervenire per bloccare questo fenomeno con una terapia.
L’infiammazione cronica “gioca un ruolo in quasi tutte le malattie croniche,” concorda David Bearss, CEO di Halia Therapeutics. NodThera e Halia stanno esplorando farmaci candidati che mirano all’inflammasoma NLRP3, responsabile di molte malattie neurodegenerative. L’NLRP3 funge da primo soccorritore, segnalando all’organismo quando qualcosa non va nel cervello e innescando la risposta infiammatoria della microglia. Tuttavia, non sempre c’è un problema reale da risolvere.
“Quando le cellule vengono attivate e non trovano un problema, ne creano uno,” ha spiegato Bearss. “Dicono: ‘Sono stato chiamato qui per un motivo. Ci deve essere qualcosa che non va.'” Questa risposta si blocca in un circolo vizioso, diventando più forte col tempo e portando a condizioni neurodegenerative. “Negli ultimi 10 anni abbiamo capito che la segnalazione infiammatoria cronica nel cervello è alla base delle condizioni neurodegenerative. Non c’è nulla di positivo nell’avere infiammazione nel cervello.”
Bloccare il ciclo infiammatorio
Halia sta studiando un inibitore di NEK7/NLRP3 che potrebbe interrompere il ciclo infiammatorio cronico. La NEK7 è una proteina coinvolta nell’assemblaggio dell’inflammasoma NLRP3, che scatena l’infiammazione cronica. Gli studi di fase I hanno dimostrato che questo candidato farmaco può impedire l’assemblaggio dell’inflammasoma e aiutare a smontare i complessi inflammasomici formati nel Parkinson. Interrompendo questo processo, la progressione della malattia potrebbe essere fermata e forse invertita, ha detto Bearss. “Siamo molto incoraggiati dall’idea che eliminando questa segnalazione cronica si possa non solo fermare la progressione della malattia, ma anche permettere al cervello di iniziare a ripararsi.”
Fermare la disfunzione di NLRP3 e della microglia è anche l’obiettivo di NodThera, che a marzo ha presentato i risultati della fase II del suo inibitore NLRP3. A pazienti in tutti gli stadi della malattia di Parkinson è stato somministrato il farmaco per 28 giorni; i campioni di sangue e liquido cerebrospinale prelevati al 28° giorno hanno mostrato livelli di sostanze chimiche infiammatorie molto inferiori a quelli del 1° giorno, avvicinandosi a quelli di anziani sani senza Parkinson. Sono state osservate riduzioni anche nei marcatori neurodegenerativi come le catene leggere del neurofilamento e il TREM2 solubile.
Bearss e Watt hanno sottolineato che sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se uno dei due farmaci possa invertire i sintomi motori del Parkinson. La prossima ambizione di NodThera è un altro studio di fase II per monitorare i sintomi motori per sei mesi. “Al minimo, speriamo di rallentare la progressione. Nel migliore dei casi, vorremmo vedere una rigenerazione neurologica in atto e migliorare la sintomatologia,” ha detto Watt.
Bearss ha evidenziato il potenziale del blocco del ciclo neuroinfiammatorio. “Ci sono dati che dimostrano che se si riesce a interrompere questo ciclo, il nostro corpo e il nostro cervello hanno un modo di ripararsi che credo non sia ancora del tutto compreso.”
Puntare su GBA1 nella malattia di Parkinson
Un altro approccio per fermare la neuroinfiammazione nella malattia di Parkinson è colpire un enzima lisosomiale chiamato glucocerebrosidasi (GCase). La versione disfunzionale di questo enzima è il risultato di mutazioni nel gene GBA1, il principale fattore di rischio genetico per lo sviluppo del Parkinson, secondo Joanne Taylor, vicepresidente della ricerca di Gain Therapeutics. Gain sta sviluppando GT-02287, un modulatore allosterico della proteina che ripristina la funzione della GCase.
“In vari modelli preclinici della malattia di Parkinson, abbiamo dimostrato che, agendo su GCase e correggendone la funzione con GT-02287, possiamo affrontare molte delle caratteristiche fisiopatologiche a valle riscontrate nella malattia di Parkinson legata a GBA1,” ha dichiarato Taylor a BioSpace in una e-mail.
Il futuro è modificare il decorso della malattia
I ricercatori concordano che modificare il decorso della malattia, piuttosto che trattarne i sintomi, rappresenta il futuro del trattamento del Parkinson. “Se guardiamo al mercato del Parkinson in questo momento, non ci sono terapie che modificano la malattia,” ha detto Watt. “Tutte le terapie disponibili trattano i sintomi, aumentano la dopamina e danno sollievo, ma non cambiano il decorso della malattia.”
Secondo Taylor, l’approccio di modifica della malattia potrebbe estendersi al trattamento dei pazienti prima che la malattia stessa si presenti. “Man mano che comprendiamo sempre di più i meccanismi molecolari alla base del processo patologico, siamo in grado di indirizzare questi meccanismi specifici. Il sogno è di poter trattare i pazienti futuri prima che la malattia si manifesti, in modo che non sviluppino mai le caratteristiche cliniche associate alla malattia.”