Ricerca clinica: attesa per la presentazione di dati importanti su diverse patologie come Alzheimer, schizofrenia, depressione e alcune malattie rare
La prima metà del 2024 è stata caratterizzata da alti e bassi per pazienti e ricercatori nel campo delle malattie neurologiche. Un duro colpo è arrivato per la comunità della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) quando Relyvrio di Amylyx ha fallito lo studio di fase III ed è stato ritirato dal mercato. Al contrario, i pazienti affetti dalla malattia di Huntington hanno ricevuto nuove speranze grazie ai dati positivi di fase intermedia di Wave Life Sciences. Inoltre, la seconda metà dell’anno si è aperta con l’approvazione di un nuovo trattamento modificante la malattia di Alzheimer.
I prossimi sei mesi si preannunciano altrettanto ricchi di eventi nel campo della ricerca clinica, con la presentazione di dati importanti su diverse patologie come Alzheimer, schizofrenia, depressione e alcune malattie rare.
Graig Suvannevejh, analista del mercato farmaceutico presso Mizuho Americas, ha individuato diversi dati chiave in arrivo, sia nel settore neuropsichiatrico, che in quello neurodegenerativo.
Ecco i cinque farmaci da tenere d’occhio nella seconda metà di quest’anno.
Malattia di Alzheimer: fosgonimeton di Athira Pharma
I farmaci recentemente approvati, Leqembi e Kisunla, sono i primi anticorpi anti-amiloide a destare attenzione nella malattia di Alzheimer, ma la pipeline sperimentale è ancora robusta. Un candidato farmaco con un diverso meccanismo d’azione è fosgonimeton, attualmente in fase II/III di sperimentazione clinica. I dati principali dello studio, che coinvolge 315 pazienti, sono attesi per la seconda metà dell’anno.
Sviluppato da Athira Pharma, fosgonimeton è progettato per modulare il sistema HGF/MET e attivare vie neuroprotettive e antinfiammatorie nel sistema nervoso centrale. Athira ha presentato i dati dello studio di fase II SHAPE nella demenza da malattia di Parkinson e nella demenza con corpi di Lewy alla Conferenza Internazionale AD/PD 2024 a marzo, mostrando “dati incoraggianti di sicurezza e pro-cognitivi”. Questi risultati, secondo il comunicato stampa dell’azienda, “rafforzano la fiducia” nei risultati dello studio di fase II/III LIFT-AD nella malattia di Alzheimer.
Nel 2022, fosgonimeton, combinato con gli inibitori dell’acetilcolinesterasi di uso comune, non ha raggiunto l’endpoint primario nello studio ACT-AD di fase II, non superando il placebo nella latenza della P300, una misura della velocità di elaborazione della memoria di lavoro. Tuttavia, un’analisi pianificata dei dati dei sottogruppi ha mostrato miglioramenti cognitivi e funzionali grazie alla modulazione del sistema HGF/MET, spingendo Athira a proseguire lo studio su fosgonimeton come monoterapia per il trattamento dell’Alzheimer.
Schizofrenia: emraclidina di AbbVie/Cerevel
Nel dicembre 2023, AbbVie ha investito quasi 9 miliardi di dollari nel settore della schizofrenia acquisendo Cerevel Therapeutics e il suo farmaco in fase avanzata di sviluppo, emraclidina. Due studi di fase II, EMPOWER-1 e EMPOWER-2, che coinvolgono circa 750 individui, dovrebbero concludersi entro la fine del 2024. L’endpoint primario degli studi è la variazione rispetto al basale dopo sei settimane della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Gli studi valutano anche la sicurezza e la tollerabilità di emraclidina, un modulatore allosterico positivo del recettore muscarinico M4.
AbbVie avrà bisogno di dati solidi dagli studi EMPOWER per tenere il passo con Bristol Myers Squibb, che attende a settembre la decisione della FDA sul suo nuovo trattamento per la schizofrenia, KarXT, anch’esso mirato ai recettori muscarinici M4 e M1. BMS ha ottenuto KarXT nell’acquisizione di Karuna Therapeutics, avvenuta a dicembre.
Disturbo depressivo maggiore: navacaprant di Neumora Therapeutics
Sempre in ambito neuropsichiatrico, Neumora Therapeutics attende per il quarto trimestre dell’anno i primi dati di fase III di navacaprant, un antagonista del recettore Kappa-opioide (KOR) in fase di sviluppo per il disturbo depressivo maggiore (MDD). Il sistema KOR è noto per mediare gli stati simil-depressivi, e la sua modulazione rappresenta un nuovo approccio al trattamento del MDD e di altri disturbi neuropsichiatrici maggiori.
“Il farmaco appartiene a una nuova classe di molecole per la depressione”, ha dichiarato Suvannevejh, aggiungendo che c’è una “discreta eccitazione del settore” intorno agli antagonisti KOR a causa degli effetti collaterali non ideali associati agli antidepressivi attualmente in commercio.
Neumora ha avviato la sperimentazione di fase III nel luglio 2023, dopo che la monoterapia con navacaprant ha dimostrato “riduzioni statisticamente significative e clinicamente significative dei sintomi della depressione e dell’anedonia” nei partecipanti allo studio di fase II con MDD moderato-severo. Se questi studi avranno successo, Neumora intende presentare alla FDA una New Drug Application per navacaprant nel 2025.
Sindrome di Wolfram: AMX0035 di Amylyx
Una settimana dopo aver annunciato il ritiro volontario dal mercato statunitense e canadese del farmaco Relyvrio (AMX0035), recentemente approvato per la cura della SLA, Amylyx ha ricevuto nuove speranze per il farmaco in un’altra patologia neurodegenerativa: la sindrome di Wolfram. Questa sindrome è caratterizzata da diabete mellito insulino-dipendente e atrofia ottica progressiva, con molti pazienti che sviluppano anche diabete insipido, perdita dell’udito neurosensoriale e degenerazione del sistema nervoso autonomo.
La malattia multiorgano è causata da mutazioni nel gene WFS1, che portano allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) e alla disfunzione mitocondriale, causando “mancanza di funzione in molti tipi di cellule e, in ultima analisi, morte cellulare in più tipi di cellule, a partire dalle cellule beta del pancreas per poi passare a parti del sistema nervoso”, ha spiegato Justin Klee, co-CEO di Amylyx. “AMX0035 agisce sullo stress ER e sulla disfunzione mitocondriale”.
I risultati intermedi dello studio HELIOS di fase II, attualmente in corso, hanno dimostrato che AMX0035 ha migliorato la funzione pancreatica e il controllo glicemico in pazienti adulti affetti da questa rara malattia ereditaria. Il trattamento con il farmaco di Amylyx ha portato a un aumento della risposta del peptide C totale, un marcatore della funzione delle cellule beta pancreatiche e del controllo glicemico, nonché la misura di efficacia primaria dello studio.
Con questi dati, provenienti da otto pazienti che hanno completato 24 settimane di trattamento, Amylyx ha dichiarato che intende confrontarsi con gli enti regolatori su un possibile percorso di sviluppo per AMX0035 nella sindrome di Wolfram. Amylyx si aspetta di ottenere i dati principali da tutti i 12 partecipanti allo studio dopo 24 settimane di trattamento nella seconda metà del 2024.
ALSP: iluzanebart di Vigil Neuroscience
Un’altra società che prevede di ottenere dati della fase intermedia di sviluppo clinico di un candidato farmaco per una malattia rara è Vigil Neuroscience. Vigil sta sviluppando iluzanebart per la leucoencefalopatia diffusa ereditaria con sferoidi assonali e nevroglia pigmentata (ALSP), una malattia neurologica ereditaria autosomica dominante che colpisce circa 10.000 persone negli Stati Uniti. I dati di fase II sono attesi nel terzo trimestre del 2024.
L’ALSP è causata da mutazioni nel gene CSF1R, che portano a una disfunzione microgliale. Secondo Vigil, iluzanebart è progettato per aumentare la segnalazione attraverso DAP12/SYK e attenuare la disfunzione microgliale. Negli studi preclinici, iluzanebart ha dimostrato una potenza sub-nanomolare e un impegno selettivo con TREM2, che attiva la cascata di segnali a valle per mediare le funzioni neuroprotettive e omeostatiche della microglia.
“È importante per Vigil e per i pazienti affetti da questa malattia, perché attualmente non ci sono trattamenti specifici approvati dalla FDA”, ha detto Suvannevejh. “Si tratta di un agente innovativo con un nuovo meccanismo d’azione” e per gli investitori non è ancora chiaro se si tratti di un approccio efficace.